Sok múlik az immunrendszer örökletes adottságain a COVID-ban

A SARS-CoV-2 vírusfertőzés hatásai nem egyedül a genetikai adottságokon múlnak

Orosz kutatók világelsőként azonosították az immunrendszernek azokat az örökletes tényezőit, amelyek meghatározzák a COVID-19-betegség lefolyásának súlyosságát.

A moszkvai Nemzeti Kutatóegyetem Gazdasági Főiskolájának kutatói az immunrendszer vírusellenes védekezésében kulcsszerepet játszó T-sejtes immunitás örökletes komponenseit vizsgálták a COVID-19-fertőzés súlyosságának összefüggésében. Eredményeiket a Frontiers in Immunology szaklapban közölték. A T-sejtek a fertőzésekkel szembeni ún. sejtes immunitás főszereplői.

T-sejt megtámad egy ráksejtet Forrás: Science Photo Library/ROGER HARRIS/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Roger Harris/Science Photo Libra

A vírusfertőzésekkel szemben kiépülő T-sejtes immunválasz feltétele az, hogy a fertőzött sejtek megjelenítsék a felszínükön a bennük termelődő vírusfehérjék darabkáit, szakszerűbben szólva peptidjeit.

Ez az inger idézi elő a T-sejtek aktiválódását,

melynek hatására képessé válnak a víruspeptideket bemutató fertőzött sejtek elpusztítására.

Emberi vér vörösvérsejtekkel, T-sejtekkel (narancs) és vérlemezkékkel (zöld) Forrás: Dennis Kunkel, Dennis Kunkel Microscopy, Inc.

A víruspeptid által aktivált T-sejtek – amelyek a sejtölő vagy CD8+ T-limfociták közé tartoznak – az inger hatására szaporodásba kezdenek, és 5-7 napon belül egész klónhadsereg áll fel a vírusra nézve fajlagos T-ölősejtekből, amelyek a vírusfertőzött sejteket csalhatatlanul felismerik és kivégzik.

Minden emberben egyediek a szülőktől örökölt kombinációk

Az viszont, hogy egy sejt mennyire eredményesen képes a víruseredetű peptideket bemutatni, nagyban múlik a genetikán. Az emberi sejtekben az I-es osztályú humán leukocita-antigén (HLA-I) molekulák felelősek ezért a bemutatásért.

A HLA-I osztályba tartozó fehérjék nagy genetikai változatosságot mutatnak az egyes népességeken belül is,

ezért a szülőktől örökölt kombinációjuk minden adott egyedben egyedi. Az egyes HLA-I-génváltozatok – allélok – nem egyforma hatékonysággal lépnek kapcsolatba a SARS-CoV-2 peptidjeivel, így bizonyos allélkombinációk kimondottan jók, mások pedig csapnivalók a peptidbemutatásban.

SARS-CoV-2 koronavírusok elektronmikroszkópos felvételen Forrás: BSIP/IMAGE POINT FR - LPN / BSIP/Image Point Fr - Lpn

Aki kedvező kombinációt örökölt, abban a T-sejtek gyorsan felismerik és elpusztítják a fertőzött sejteket, viszont aki rosszat, annak szervezetében a vírus sokkal lazább kontroll alatt garázdálkodhat,

ezért a súlyos esetek nagy valószínűséggel az ő körükből kerülnek ki.

A főiskola Biológiai és Biotechnológiai Karának munkatársai – Makszim Skurnyikov, Sztyepan Nyersziszjan, Alekszej Galatyenko és Alekszander Tonyevickij – a Pirogov Orosz Nemzeti Kutató Orvosegyetem és a moszkvai Filatov Városi Klinika orvosaival, Tatyjána Jankeviccsel, Ivan Gorgyejevvel és Valerij Vecsorkóval együtt a HLA-I-genotípus és a COVID-19-fertőzés lefolyásának súlyossága közti összefüggést vizsgálták.

A pásztázó elektron mikroszkóp által készített kép a rózsaszínnel jelölt emberi sejtek közt lévő SARS-CoV-2, vagy másik nevén COVID-19 (sárga színnel jelölve) koronavírusról Forrás: Science Library

Gépi tanuló algoritmus segítségével modellt építettek a T-sejtes válasz várható hatékonyságának megjóslására

a HLA-I-allélkészlet alapján. Azok az egyének, akiknek a HLA-I-alléljai támogatják a SARS-CoV-2 peptidek hatékony bemutatását, egy 1-től 100-ig terjedő skálán alacsony rizikópontszámot kaptak, míg azok, akik kevésbé jó peptidbemutató képességgel rendelkeztek, magasabbat. A modell érvényességének megerősítésére 111 COVID-19-ben elhunyt beteg és 428 egészséges kontroll HLA-I-genotípusát határozták meg. A vizsgálatok igazolták, hogy a modell által adott rizikópontszám megbízhatóan jósolja a COVID-19-betegség lefolyásának súlyosságát.

Pontosnak bizonyult az orosz modell

A moszkvai vizsgálati csoport elemzésén túl a kutatók egy madridi populáción is kipróbálták a modellt, amelynek jósló képessége ezen a független mintán is pontosnak bizonyult: a súlyos lefolyású COVID-19-betegek átlagos pontszáma szignifikánsan magasabbnak adódott az enyhe és közepes lefolyású betegekénél.

„A genotípus és a COVID-19 súlyossága közötti összefüggések feltárásán túlmenően az általunk javasolt megközelítés azt is segít értékelni, hogy a COVID-19 különböző mutációi várhatólag miként befolyásolják a vírussal szemben kialakuló T-sejtes immunválaszt – tette hozzá Tonyevickij.

A SARS-CoV-2 vírus grafikai ábrája Forrás: EuroSLA 30

– Képesek lehetünk például a HLA-I-genotípus alapján olyan csoportokat azonosítani, akiknél a SARS-CoV-2 új törzseivel való fertőződés a betegség súlyos formáit idézheti elő." A szerzők természetesen nem azt állítják,

hogy a COVID-19 betegség lefolyása egyedül az öröklött HLA-I-genotípustól függ.

A moszkvai vizsgálati csoport 111 COVID-19-ben elhunyt betegéből például 85-en voltak 60 év fölöttiek (az elhunytak medián életkora 73 év volt), és több mint háromnegyedük rendelkezett valamilyen krónikus alapbetegséggel.

A SARS-CoV-2 vírusfertőzés hatásai nem egyedül a genetikai adottságokon múlnak Forrás: Science Photo Library/DESIGN CELLS/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Design Cells/Science Photo Libra

A vizsgálat megerősítette tehát,

hogy az életkor és a fennálló krónikus betegségek a COVID-19 okozta halálozás fontos jósló tényezői.

Azonban a HLA-I-genotípus szerinti megkülönböztetés azt segít megérteni, hogy az életkor és egészségi állapot szerint hasonló feltételekkel induló betegeknél miért tapasztalhatók akkora eltérések a fertőzés lefolyásában.

Vizsgálták a különböző vakcinák kölcsönhatásait

Az eredmények megtárgyalásának zárásaképpen a szerzők megjegyzést tesznek a különböző technológiájú vakcinák MHCI-gyel való kölcsönhatásával kapcsolatban. „Mivel a rizikópontszámot a peptid-HLA kötődési erősség lineáris kombinációjából számítottuk, lehetőség nyílt az egyes vírusfehérjéket aszerint osztályozni, hogy milyen mértékben járulnak hozzá a rizikópontszámhoz – írják.

Megjegyzést tettek a különböző típusú vakcinák kölcsönhatásaira is Forrás: Picture-Alliance via AFP/Verwendung weltweit/Frankhoemann/Sven Simon

– Az immunválasz szempontjából legfontosabb peptidek egyenletesen oszlottak meg a vírusfehérjék között, azok teljes mennyiségével arányosan." Ebből a kutatók arra következtetnek, hogy mivel az RNS- és adenovírus-alapú vakcinák lelkét jelentő tüskefehérje

az egyik legmagasabban reprezentált vírusfehérje,

a tüskefehérjén alapuló, illetve a teljes inaktivált vírust tartalmazó vakcinák hatásában nem várható számottevő különbség az MHC-I-függő peptidbemutatás szempontjából.