Forradalmi áttörés a rákkezelésben: az immunrendszer kisöpri a rákot

Daganatsejtet (fehér) támadó sejtölő T-sejtek (vörös) egy hamis színes elektronmikroszkópos felvételen

Az immunrendszer teljes tumorölő potenciálját felszabadítja a kaliforniai Stanford Egyetem kutatói által kidolgozott kombinált immunstimuláns kezelés. A daganat által rájuk kényszerített bénulásból magukhoz térítve az immunsejtek úgy söprik ki a daganatot és annak áttéteit a szervezetből, mintha egy vírusfertőzést számolnának fel. Szellemi atyja, Ronald Levy szerint az egyelőre csak egerekben kipróbált eljárás elvben bármilyen daganattípus kezelésére alkalmas lehet, és a klinikai próbák már 2018 vége felé megkezdődhetnek.

A mágikus koktél

Ezek után nyilván mindenkiben felmerül a kérdés: vajon miből állhat az a kétkomponensű varázskeverék, amely ilyen drámaian megfordítja a tumor és az immunrendszer közötti erőviszonyokat? Nos, a koktél semmilyen misztikus összetevőt nem tartalmaz.

Egyik hatóanyaga egy DNS-töredék, az ún. CpG-oligonukleotid, a másik pedig a T-sejtek egyik sejtfelszíni stimuláló fehérjéjét, az OX40-et célzó ellenanyag.

A hatásmechanizmusra vonatkozóan a szerzők kísérletekkel alaposan alátámasztott hipotézist állítottak fel, amit az alábbiakban vázolunk.

A CpG-oligonukleotid régóta jól ismert immunstimuláns, működését részletesen jellemezték. A baktériumoktól az emberig minden élőlény DNS-ében akadnak olyan régiók, amelyek egymást követő C és G nukleotidpárosokban, más szóval CpG-motívumokban gazdagok (a „CpG" rövidítésben a „p" a C-t és a G-t összekötő foszfodiészter-kötést szimbolizálja). Az emlősökben e CpG-gazdag régiók citozinjainak többsége egy hozzákapcsolt metilcsoportot visel, mivel a citozin-metilálásként ismert DNS-módosítás nálunk a génkifejeződés szabályozásának egyik alapvető eszköze. A prokarioták, köztük a kórokozó baktériumok DNS-ében viszont a CpG-gazdag régiók lényegében „pucérok", bennük a citozinok jobbára metilálatlanul mutogatják magukat.

Ezért egy metilálatlan citozinokat tartalmazó CpG-gazdag oligonukleotid – ami például egy falósejt által elpusztított és félig megemésztett baktériumból bőségesen felszabadul – vörös posztó az emlős immunrendszer számára: a metilálatlan CpG egyike azoknak a „patogén-asszociált molekuláris mintázatoknak", amelyekről csak úgy ordít, hogy egy kórokozóból származnak. Más szavakkal: ha egy falósejt CpG oligonukleotiddal találkozik, biztos lehet benne, hogy a közelben kórokozók ütötték fel tanyájukat, a harc már folyik, és ideje neki is csatába indulnia. Márpedig a falósejteknek az a szokásuk, hogy miközben harcra készülnek, nemcsak fegyverzetüket öltik fel, de harsány indulót is fújnak a többieknek, vagyis serkentő citokineket termelnek.

A tumorba juttatott CpG oligonukleotid tehát – TLR9 nevű sejtfelszíni receptoraikon keresztül – mozgósítja a helyben lévő falósejteket, amelyek ennek hatására nagy mennyiségű serkentő citokint bocsátanak ki környezetükbe. E serkentő citokinek eljutnak az ugyanitt veszteglő T-sejtekhez, amelyek ettől fokozzák egyik saját sejtfelszíni receptorfehérjéjük, az OX40 termelését. Az OX40 egyike azoknak a kostimulációs érzékelőknek, amelyekről fentebb mint az aktiválódás egyéb feltételeiről szóltunk: átbillenti az aktiválódási gáton azokat az effektor T-sejteket, amelyek T-sejt-receptorukon keresztül kapcsolódtak ugyan a nekik megfelelő antigénhez, ám végrehajtó potenciáljuk felszabadításához további megerősítésre várnak. Csakhogy az OX40 puszta kihelyezése a sejtfelszínre ehhez nem elegendő, mert a receptort valamilyen módon működésbe kell lendíteni. Pontosan ezt a célt szolgálja a tumorellenes koktél második összetevője, az OX40-ellenes antitest, amely az OX40-hez kapcsolódva azt a benyomást kelti a receptorban, mintha természetes liganduma kapcsolódott volna hozzá, s ezzel megadja a végső lökést a T-sejt teljes harckészültségbe helyezéséhez. Érdekes módon az immunválaszt leszabályozó regulátor T-sejtekre az OX40 serkentése épp ellentétesen, vagyis gátlólag hat, miáltal az effektor T-sejtek még inkább felszabadulnak az elnyomás alól.

Prosztataráksejtek szóródása számítógépes grafikán Forrás: Science Photo Library/KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Kateryna Kon/Science Photo Libra

A végeredmény: a CpG és az anti-OX40 egészen parányi – néhány mikrogrammnyi, vagyis milliomod grammyi – mennyisége a daganatba fecskendezve felébreszti az addig ott dermedtségbe kényszerített immunsejteket, és olyan teljes körű T-sejtes immunválaszt indukál, amely összevethető egy kórokozó által kiváltott védekező reakcióval. Csakúgy, mint egy vírus behatolása esetén, amikor a vírusfertőzött sejtekkel találkozó ölő T-sejtek klónhadsereget képeznek és a szervezet minden apró zugába elküldik katonáikat vírusvadászatra, a daganatban felocsúdó T-sejtek is klónhadsereget állítanak fel, melyben minden fegyver a daganat antigénjeire van kiélesítve. S hasonlóan ahhoz a fajlagos védettséghez, amelyet egy vírusfertőzés után élethosszig élvezünk, a CpG/anti-OX40 koktél is immunissá tesz ugyanazon daganattípus ismételt támadásával szemben.

Az immunrendszer még mindig kenterbe veri az orvosi technológiát

Az immun-onkoterápiában azért rejlik olyan hatalmas és mindmáig kiaknázatlan potenciál, mert az immunrendszer képességei a legmodernebb orvosi technika lehetőségeit is messze túlszárnyalják. Az immunrendszer oda is belát, ahová a legkisebb endoszkópok és a legmodernebb képalkotó műszerek sem láthatnak, és oda is elér, ahová a sebész kése sosem érhet. Ha egy érzékeny képalkotó vizsgálattal az egész szervezetet átvilágítjuk, pár milliméternél kisebb daganatkezdeményt aligha észlelhetünk, pedig egy ekkora növekmény már sok millió sejtből áll; az immunrendszer ugyanakkor egyetlen daganatsejtet is képes lefülelni.

Még a leggyakorlottabb sebész se lehet sosem biztos abban, hogy egy daganatot maradéktalanul kivágott-e, sőt, néha tudatosan le kell mondania a rákos szövet teljes kimetszéséről, ha azzal létfontosságú szervek épségét kockáztatná. Az immunrendszer számára viszont jószerivel nem létezik hozzáférhetetlen hely, ezért alig akad olyan zug a szervezetben, ahol akár csak egyetlen tumorsejt is a leleplezés esélye nélkül elrejtőzhetne. S míg nincs az a műtét, amely egy áttétekkel teleszórt tüdőből vagy májból minden egyes tumoros gócot el tudna távolítani, az immunrendszernek úgyszólván mindegy, hogy egy, kettő vagy száz egyforma ellenséggel kell megküzdenie. Ha a Levy laboratóriumában kidolgozott módszer az emberekben is alkalmas lesz arra, hogy feloldozza a tumorellenes immunválasz béklyóit, az onkológia olyan segítőtársat kap, amely hatszázmillió évnyi tapasztalattal rendelkezik, és technológiája sok száz évvel a miénk előtt jár.

A cikk forrása: mta.hu