1977 novemberében Diana élete gyökeres fordulatot vett. Akárcsak a tündérmesékben, az Althorp házba érkezett vadászatra a brit trónörökös Károly herceg, aki mellesleg Diana nővérének, Sarah-nak udvarolt abban az időben. A látogatás alkalmával bemutatták neki a 16 éves Dianát. A szőke kékszemű brit rózsaszál lehengerelte a királyi család sokat ígérő tagját. A Spencer család két királyi felmenővel is büszkélkedhetett, és ez a tény különösen előnyös színben tüntette fel a Spencer lányokat.
A herceg és Diana egymásra találtak, habár természetük lényegesen eltérő vonásokat mutatott: a komoly trónörökös szeretett operába és művészeti galériákba járni, míg ifjú kedvesének inkább a vásárlásokon és a popzenén járt az esze. Ennek ellenére 1981. február 5-én Károly megkérte Lady Di kezét. Három hónappal később a királyi ház bejelentette az ország lakosságának az eljegyzést, és ettől kezdve Diana minden hivatalos eseményre elkísérte jövendőbelijét.
Még abban az évben, július 29-én összeházasodtak a londoni Szent Pál-székesegyházban. A ceremónián 2700 meghívott és körülbelül 1000 kíváncsiskodó vendég vett részt személyesen, valamint 750 millióan követték a szertartást a tévé élő közvetítésén keresztül. A boldogító igen kimondása előtt Diana apró bakit követett el: összekeverte férje keresztneveinek sorrendjét, és Charles Phillip helyett Phillip Charlest mondott.
Kapcsolatuk mesébe illően kezdődött, de a folytatás már nem kínált annyi csodát számukra. Házasságuk nagyon sok keserűséget hozott mindkettőjük számára, ami a sajtó és a filmipar kedvenc témája volt hosszú éveken keresztül. 1982. június 24-én megszületett első gyermekük, Vilmos herceg, majd 1984. szeptember 15-én második fiuk, Henry herceg. A házasságot azonban még a két gyermek sem tudta megmenteni. Károly nem értette meg Diana érzelmes természetét, ezenkívül továbbra is volt barátnője, Camilla Parker-Bowles iránt táplált gyengéd érzelmeket. Diana nem bírta elviselni a királyi család tagjaként vállára nehezedő terheket, és egyre kilátástalanabbnak látta helyzetét. Depresszióban, bulímiában szenvedett, és többször próbálkozott öngyilkossági kísérlettel. 1992. december 9-én jelentette be az angol miniszterelnök, hogy a walesi herceg és hercegnő külön kívánnak válni. A válást 1996. augusztus 28-án mondták ki.