A legújabb eredmények a sejtek fehérjegyárairól

A baktériumölő szerek, azaz antibiotikumok hatásmechanizmusának lényege, hogy a baktérium létfunkcióihoz szükséges fehérjéket vagy sejtszervecskéket teszik működésképtelenné. Ada Yonath, az amerikai Kimmelman Központ igazgatója a riboszómára ható antibiotikumokat, az ún. makrolid típusú antibiotikumokat hívja segítségül kutatásai során a riboszóma működésének vizsgálatához. A riboszómák a baktériumok (és minden más élőlény) fehérjegyárai. Ezeknek az igen bonyolult "biogyáraknak" a felépítéséről és működéséről szerzett legfrissebb kutatási eredményeket mutatta be Dr. Yonath az Európai Biokémiai Társaság 30. kongresszusán Budapesten.

Minden sejt fehérjéket állít elő az élete során. Ezekre vagy a sejt felépítéséhez van szükség (szerkezeti fehérjék), vagy pedig valamilyen biológiailag aktív funkciójuk van: enzimek, szállítómolekulák, ingerületátvivő anyagok. A fehérjék keletkezéséhez szükséges kódot a sejtmagban található örökítőanyag, a DNS hordozza. Innen az információt az ún. hírvivő RNS (mRNS) szállítja el a fehérjeképződés helyére, a sejtmagon kívülre, a riboszómákhoz. Ide fut be az összes információ és a fehérjék képződéshez szükséges alapanyagok. A hírvivő RNS belép a "fehérjegyárba", elfoglalja a dokkolóhelyét és várja a riboszómában dolgozó enzimeket, hogy elvégezzék a feladatukat. A riboszómába beérkeznek a szállító, ún. transzfer RNS-ek (tRNS), melyek a fehérjék építőköveit, az aminosavakat hordozzák. Az aminosavak sorrendje határozza meg, hogy milyen felépítésű és funkciójú fehérje fog képződni. A riboszóma az a hely, ahol az örökítőanyagban található bázisok sorrendje átfordítódik aminosavsorrenddé.

Baktériumok fehérjegyárainak lebénítása

A fehérjék képződésének módja az élővilágban univerzális folyamat, ugyanúgy játszódik le a növényekben, az emberben és a baktériumokban is. Vannak azonban látszólag csekély, de annál lényegesebb különbségek, például a különböző élőlények riboszómáinak szerkezetében. Ennek a szerkezeti eltérésnek köszönhetően bizonyos vegyületek a baktériumok riboszómáit lebénítják, de például az ember fehérjegyárainak működésébe nem avatkoznak bele. Az ilyen hatású vegyületeket - azaz a makrolid típusú antibiotikumokat - gyógyszerként alkalmazva a kórokozó baktériumok elpusztíthatók (mert a szer leállítja a fehérjetermelésüket), de az ember saját riboszómái zavartalanul működnek tovább.

Mint minden más típusú antibiotikummal szemben, a makrolidokkal szemben is képesek a baktériumok védekezni, azaz rezisztenciát kialakítani. Ehhez elegendő, ha a riboszóma szerkezetében egy apró változás következik be, mely ellehetetleníti a gyógyszermolekula kötődését a riboszómához, és így a baktérium vígan él tovább. A riboszómában bekövetkező ilyen apró változásokat és azok következményeit vizsgálja többek között Dr. Yonath kutatócsoportja. Kimutatták, hogy ugyanaz a változás a különböző baktériumfajok estében más és más következménnyel jár. Például egy kis mutáció a mycobaktériumok esetében ellenállóvá teszi őket egy bizonyos antibiotikum típussal szemben, míg ugyanez a mutáció csak csekély mértékben érinti a baktériumok egy másik csoportjának, a streptococcusoknak az érzékenységét. Ezen továbblépve azt is bebizonyították, hogy a mutáció nem érinti a mycobaktériumnak egyéb makrolid típusú antibiotikumokkal szembeni érzékenységét.

Térjünk vissza a riboszómához, azaz a sejt fehérjegyárába. Ha közelebbről szemügyre vesszük ezt a sejtszervecskét, akkor azt látjuk, hogy van benne egy árokszerű mélyedés, amibe belehelyezkedik a hírvivő RNS. Ide érkeznek az aminosavakat szállító tRNS-ek és hozzákacsolódnak a hírvivőhöz, méghozzá annak megfelelően, hogy az mRNS-ben milyen aminosavat kódoló egység található. Miután két tRNS bekapcsolódik, a két egymás mellé került aminosav összekapcsolódik, majd elválnak a tRNS-ektől. Ezután a riboszóma elmozdul, és a hírvivő RNS soron következő helye kerül bele abba az árokba, ahol a szállító RNS hozzá tud kapcsolódni. Ez így megy egészen addig, amíg a teljes fehérje el nem készül. A folyamatosan képződő fehérjeszál a riboszómában húzódó csatornán keresztül vándorolva, a kijárati nyílásán keresztül jut ki a riboszómából.

A makrolid típusú antibiotikumok egy része úgy kötődik a riboszómához, hogy a két aminosav közötti kötés kialakulását akadályozza meg. Más típusaik a kivezető nyíláshoz kapcsolódnak hozzá, és azt mintegy eltorlaszolva megakadályozzák a képződő fehérje távozását.

A baktériumok védekezése

A makrolidok gyűrűs szerkezetű molekulák, legmodernebb változatai a ketolidok, melyeknek még erősebb a baktériumölő hatása, mint a korában alkalmazott szereknek. A baktériumok mégis képesek arra, hogy olyan mutációkat fejlesszenek ki, melyek ellenállóvá teszik őket. A baktériumok ellenálló-képességüket főként úgy növelik, hogy megváltoztatják a riboszómáiknak azon részeit, amihez az antibiotikum hozzá tudna kapcsolódni. Ilyen jellegű mutációkat már számos baktériumfajnál azonosítottak. Többek között olyan baktériumfajoknál (Mycobacterium intracellulae, Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii), melyek felülfertőzésként légzőszervi tüneteket okoznak legyengült immunrendszerű embereknél (például AIDS-betegeknél), és életveszélyes állapotot idézhetnek elő. Szintén kimutattak ilyen mutációkat a műtétek után a sebek esetleges elfertőződéséért felelős Mycobacterium chelonae fajnál, a főként a bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő Mycobacterium abscessusnál, valamint a gyomorfekélyt okozó Helicobacter pylorinál (amelynek jelenléte a gyomorrák szempontjából is kockázati tényezőt jelent).

A rezisztencia ára

Fontos tényező azonban a baktérium szempontjából, hogy az antibiotikummal szembeni érzékenység-csökkenésnek ára van: romlik az adott rezisztens baktérium túlélőképessége, ha éppen nincs a környezetben antibiotikum. Arra is van bizonyíték, hogy két eltérő baktériumfajban ugyanaz a mutáció eltérő mértékben hat a baktérium túlélőképességére. Ennek a megfigyelésnek a molekuláris alapjai még nem tisztázottak. Ada Yonath kutatócsoportja egy-egy ilyen rezisztenciát okozó mutáció és a mutáció biológiai ára közötti összefüggést is vizsgálja. Mesterségesen előidézett, pontosan szabályozott mutációk segítségével próbálnak rájönni arra, mely mutációk felelősek a túlélőképesség változásáért és a rezisztenciáért egy időben. Kutatásaik során leírtak olyan mutációkat is, melyek az antibiotikum-rezisztenciára nincsenek hatással, viszont antibiotikum-mentes közegben fokozzák a baktérium életképességét a csak a rezisztenciáért felelős mutációt hordozó baktériummal szemben. Ilyen ún. kompenzáló mutációknak a kialakulása lehet az egyik magyarázata a különböző baktériumok eltérő életképességének ugyanazon rezisztenciát okozó mutáció előfordulása esetén.

A különböző élőlények riboszómáit felépítő RNS-molekulák nagymértékben hasonlítanak egymásra, azaz evolúciósan konzerváltak. Ebből következik az is, hogy maga a riboszóma is nagyfokú hasonlóságot mutat a különböző élőlényekben. Az eddigi szemlélet éppen ezért az volt, hogy ha egy baktériumfajon megfigyelnek valamit, akkor annak eredménye szinte változtatás nélkül alkalmazható egy másik baktériumra is. Ez a szemlélet azonban idejétmúltnak tűnik. Látható, hogy a különböző élőlényekben tapasztalt szerkezeti eltéréseknek, még akkor is, ha azok az erősen konzervált régiókban fordulnak elő, némileg eltérő gyakorlati következményei lehetnek.

Bodrogi Lilla