Világszínvonalú génvizsgálatok Debrecenben

A ritka genetikai hibák miatt kialakuló fertőzéses betegségek vizsgálatában és kutatásában nemzetközileg elismert központ lett a Debreceni Egyetem.

A molekuláris genetika és immunológia utóbbi években bekövetkező ugrásszerű fejlődésének köszönhetően jelentősen megemelkedett az azonosított primer immunhiányos megbetegedések (primer immundeficiencia) száma. A primer immunhiányok olyan ritka genetikai eredetű betegségek, melyek hátterében az immunrendszer fejlődésében vagy működésében szerepet játszó gének genetikai hibája (mutációja) áll. Mint kelet-közép-európai diagnosztikai központnak, a Debreceni Egyetem Infektológiai és Gyermekimmunológiai tanszékének egyik jelentős feladata a veleszületett ritka primer immunhiányos betegségek klinikai és genetikai diagnózisa, valamint lehetőség szerinti gyógyítása.

Immunhiányos betegségek

Jelenleg közel 200 különböző primer immunhiányt ismer az orvostudomány, melyek következtében károsodhat az immunrendszer különböző funkciója. Elégtelen lehet például az antitestek termelődése, a fehérvérsejtek két fontos típusának (T- és B-limfociták) fejlődése, vagy károsodhat a falósejtek (fagociták) bekebelező képessége, valamint az immunrendszer vérben található védekező fehérjéinek (komplement rendszer) működése is. Előfordul olyan primer immunhiányos kórkép is, amelyben egy gyulladás lecsengése után az elszaporodott fehérvérsejtek sejthalállal történő eltávolítása szenved zavart és ez akár rosszindulatú elváltozáshoz (B-sejtes limfóma) is vezethet.

A primer immunhiányos betegekre általánosan jellemző a szervezetük védekező rendszerének csökkent működése, ennek következtében sokkal fogékonyabbak különböző súlyos, visszatérő bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzésekre. A genetikai defektus típusától függően a betegség megnyilvánulhat gyakori, de enyhébb lefolyású fertőzésekben, súlyos esetekben azonban már csecsemő vagy kisgyermekkorban halálhoz vezethet, ezért elkerülhetetlen a betegek meghibásodott immunrendszerének pótlása egészséges csontvelő átültetésével.

Immunhiányos betegek diagnosztizálása

A Debreceni Egyetem Infektológiai és Gyermekimmunológiai tanszékén folyamatosan zajlik a nem genetikai okra visszavezethető fertőzéses megbetegedésben szenvedő gyermekek kezelése. Ezen túlmenően azonban a tanszék dolgozói foglalkoznak a veleszületett ritka primer immunhiányos betegségek klinikai és genetikai diagnózisa, valamint lehetőség szerinti terápiája, mondja Maródi László professzor, a tanszék vezetője.

"A tanszék koordinálásával 2004-ben útjára indított "J Project" elnevezésű program célja, hogy a kelet- és közép-európai régióban a diagnosztika egységes szakmai irányelvek alapján történő kidolgozásával és az infektológus orvoskollégák továbbképzésével elősegítsük a veleszületett immunhiányos betegségek felismerését és kezelését" - mondja Maródi professzor. Ennek eredménye az egyre nagyobb számú immunhiányos betegek pontos diagnosztizálása és színvonalas ellátása a Debreceni Egyetemen.

A tanszék Molekuláris Genetikai laboratóriuma jelenleg több mint 50 primer immunhiány genetikai hátterének felderítésére képes. Ezt a műveletet a betegek fehérvérsejtjeiből kinyert DNS-mintákból a potenciális betegség okozó gén célzott genetikai analízisével végzik. A vizsgálatok eredményeképpen évente 150-200 körüli azon hazai és közép-európai betegek száma, akiknek diagnózisát laboratóriumunk állítja fel.

DSCF

Az immundiagnosztikai laboratórium

Sikerek a kutatásban

A különböző immundeficienciák diagnosztizálásán túlmenően a tanszék kutatócsoportja aktív szerepet vállal az immunhiányos megbetegedésekkel kapcsolatos kutatásában is. A tavalyi év jelentős eredménye, hogy a tanszék egy nemzetközi kutatócsoport tagjaként hozzájárult egy új primer immundeficiencia patomechanizmusának (kórfolyamatának) felderítéséhez. A krónikus mukokután kandidiázis elnevezésű kórkép a nyálkahártyák súlyos, visszatérő gombás fertőzéseiben nyílvánul meg.

A betegséget a Candida albicans nevű gombafaj okozza, amely része a bőr és nyálkahártyák természetes flórájának, azonban egészséges egyénekben nem okoz fertőzést a kiegyensúlyozottan működő immunrendszernek köszönhetően. A STAT1 (Signal Transducers and Activators of Transcription 1) nevű génen azonosított mutáció következtében azonban az érintettek fokozottan érzékennyé válnak az adott Candida gombafajjal szemben. A kutatások feltárták ugyanis, hogy a STAT1 gén negatívan szabályozza a gombaellenes immunválaszban kulcsszerepet játszó gyulladásos fehérvérsejtek, a segítő T17 limfociták (Th17) keletkezését, ezzel féken tartva a gyulladásos folyamatok mértéktelen elszabadulását.

A betegekben azonosított mutáció hatására azonban a STAT1 génről keletkező fehérje fokozott aktivitásra tesz szert, ezáltal túlzott mértékben gátolja a Th17 sejtek keletkezését. Ennek következtében a betegek nem képesek megelőzni az egyébként ártalmatlan Candida faj elszaporodását és ez vezet súlyos, akár életveszélyes fertőzések kialakulásához. A betegség mechanizmusának megértésével a felfedezés nagymértékben elősegíti a STAT1 gén mutációjával diagnosztizált betegek eredményes ellátását a Th17 sejtek keletkezéséhez vezető folyamatok befolyásolásán keresztül.

Új terápiák

A kutatások egy másik aspektusa a már jól ismert primer immunhiányok újfajta és korszerű terápiájának fejlesztése. Ennek kapcsán a tanszék orvosai és kutatói részt vettek egy Németországban zajló projektben, amely a Wiskott-Aldrich szindróma nevű primer immunhiány génterápiás megközelítésű kezelésének kifejlesztésére irányult. A betegség olyan súlyosan érinti az immunrendszer működését, hogy a mutációt hordozó fiúgyermekek kezelés hiányában nem érik el a 10 éves kort.

A Wiskott-Aldrich szindróma szokásos terápiája a csontvelő-átültetés, a megfelelő csontvelődonor azonban sokszor csak igen hosszú várakozás után áll rendelkezésre. Ennek kiküszöbölésére a kutatók egy génterápia alapú kezelést fejlesztettek ki. A művelet lényege, hogy a beteg csontvelőjéből vérképző őssejteket vonnak ki és ezekbe molekuláris biológiai módszerekkel beviszik a meghibásodott gén egészséges verzióját. A beteg megmaradt csontvelői sejtjeinek elpusztítása után a kijavított sejteket visszajuttatják a beteg szervezetébe, amelyek ott elszaporodva helyreállítják az immunrendszerét.

DSCF

A jelenleg futó kutatások egy másik jellegzetes primer immunhiányos betegség, az APS-1 (1-es típusú autoimmun poliendokrinopátia szindróma) nevű kórkép részleteinek felderítésére irányulnak. Ebben az esetben a mutáció az immunrendszer olyan hibáját okozza, amelynek következtében a betegek fehérvérsejtjei nem képesek különbséget tenni a saját és a szervezetbe bekerülő káros idegen fehérjék között (autoimmunitás). Emiatt a betegek a saját szerveik és fehérjéik elleni antitestek termelésével válaszolnak (autoantitestek). Ez a folyamat egyes szervek (pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy, mellékvese, gyomornyálkahártya, hasnyálmirigy, szem) károsodásán keresztül életveszélyes endokrinológiai betegségek, felszívódási zavar, B12-vitamin hiányos vészes vérszegénység kifejlődéséhez vezet.

"A 90-es évektől világossá vált, hogy az immundefektusokkal kapcsolatos betegellátás és kutatás csak molekuláris genetikai labordiagnosztikai háttérrel biztosítható. Azt is láttam, hogy a nemzetközileg elismert immundeficiencia kutatóhelyeken a géndiagnosztika nem központi laboratóriumban történik, hanem a betegeket ellátó szervezeti egységeken belül. Emiatt határoztam el, hogy Debrecenben is megteremtjük a génszekvenciavizsgálat feltételeit az immunhiányos betegek és családtagjaik számára, akik a hibás gént gyakran tünetmentesen hordozzák, de azok kimutatása az átöröklés miatt meghatározó jelentőségű" - meséli Maródi László a debreceni kutatások kezdeteiről.

"Szakmailag úgy készültem fel a genetikai laboratórium létrehozására, hogy közel 1 éves módszertani tanulmányúton vettem részt az USA-ban (NIH-ban) és Oxfordban. Ezen tanulmányutak során magam is elsajátítottam azokat a vizsgáló módszereket, amelyeket ma is alkalmazunk a laboratóriumunkban. A géndiagnosztika a színvonalas betegellátás mellett biztosította az eredményes kutatómunkát, a nemzetközi kollaborációkat és sikeres Grant-pályázatokat is. Elmondhatom, hogy Debrecen ma a fertőzések genetikai hátterének és immunhiány gének mutációinak kutatásában nemzetközileg elismert központ" - zárta a beszélgetést Maródi professzor.