Nézze meg a sporthíreket is
Iratkozzon fel hírlevelünkre Nézze meg a sporthíreket is
Ahogyan arról az Origo is beszámolt, Karikó Katalin magyar biokémikus és Drew Weissman amerikai mikrobiológus kapja az idei orvosi-élettani Nobel-díjat az mRNS-alapú vakcinák kifejlesztését megalapozó felfedezéseikért.
A Nobel Bizottság közleménye szerint az orvosi-élettani Nobel-díj két idei díjazottjának felfedezései döntő fontosságúak voltak a COVID-19 koronavírus elleni hatékony mRNS-vakcinák kifejlesztésében a 2020 elején kezdődött világjárvány idején. Úttörő felfedezéseikkel, amelyek alapvetően megváltoztatták az mRNS és az immunrendszer kölcsönhatásának megértését, a díjazottak hozzájárultak ahhoz, hogy korunk egyik legnagyobb egészségügyi válsága idején példátlan ütemű vakcinafejlesztés valósuljon meg.
A védőoltások lényege, hogy egy adott kórokozóval szemben immunválasz kialakítására késztetik a szervezetet. Ezáltal egy későbbi fertőzés esetén a testünk hatékonyabban gyűri le a betegséget, és nem kell súlyosabb komplikációktól tartani.
Az elölt vagy legyengített vírusokon alapuló vakcinák már régóta rendelkezésre állnak, közéjük tartoznak példának okáért a kanyaró és sárgaláz elleni védőoltások. Utóbbi vakcina fejlesztője, Max Theiler 1951-ben kapta meg felfedezéséért az orvosi-élettani Nobel-díjat.
Az elmúlt évtizedekben a molekuláris biológia hatalmas fejlődésen ment keresztül, ez pedig magával hozta az újfajta vakcinák kifejlesztésének lehetőségét is. Már nem kell teljes vírusokat tartalmazó védőoltásokat fejleszteni, elég a kórokozók egy-egy komponensét kiemelni, és azok ellen védelmet kialakítani. E komponensek közé tartoznak többek között a vírusok felszínén található fehérjék. Ezeknek a fehérjéknek az előállításával és szervezetbe juttatásával az immunrendszert antitestek termelésére serkentik, amelyek elsődleges célja a testbe hatoló vírusok likvidálása. Hasonló elven működik a hepatitis B vírus és a humán papillomavírus elleni vakcina.
Egyes esetekben a vírusfehérjét kódoló gének áthelyezhetők ártalmatlan hordozóvírusba, amit vektornak hívunk. Az ilyen fajta védőoltások az ún. vektorvakcinák, közéjük tartozik többek között az Ebola-vírus elleni oltóanyag is. Amikor a vektorvakcinákat befecskendezik a testbe, a kiválasztott vírusfehérje elkezd a sejtjeinkben termelődni, ez pedig aktiválni fogja az immunválaszt az adott vírussal szemben.
A teljes vírus-, fehérje- és vektoralapú vakcinák létrehozásához sejtkultúrák nagyüzemi előállítása szükséges,
ez viszont erőforrás-igényes, hosszadalmas folyamat, ráadásul rendkívül drága.
Ezért a kutatók már régóta próbálkoznak sejtkultúrától független vakcinatechnológiák kifejlesztésével, de ez mostanáig óriási kihívásnak bizonyult.
A sejtek örökítőanyagát a sejtmagban található DNS (dezoxiribonukleinsav) molekulák hordozzák. A DNS-molekulák értelmes szakaszai a gének, amelyek a sejtek összes fehérjéjét kódolják. Hogy milyen fehérje készül el, az a DNS-t felépítő úgynevezett szerves bázisok sorrendjén (szekvenciáján) múlik. A dolog azonban nem ilyen egyszerű, a gének közvetlenül nem fordítódhatnak át fehérjére, ehhez szükség van egy köztes molekulára, amit RNS-nek (ribonukleinsavnak) hívunk.
A DNS-en tárolt információk tehát előbb RNS-be íródnak, a folyamatot transzkripciónak (átírásnak) nevezzük. Az adott génről átírt RNS mindig egy konkrét fehérje képződéséért felelős. A sejtmagból kijutó, az adott fehérje tervrajzát hordozó RNS egy sejtszervecskéhez, a riboszómához kerül, ahol megtörténik a fehérje legyártása, vagyis a transzláció.
Ezt az információt szállító, és minden élő sejtben megtalálható RNS-típust hívjuk hírvivő vagy messenger RNS-nek (rövidítve mRNS).
Az 1980-as években hatékony módszereket vezettek be az mRNS sejtkultúra nélküli előállítására, ez volt az ún. in vitro (magyarul élő szervezeten kívüli) transzkripció. Ez a döntő lépés számos területen felgyorsította a molekuláris biológiai alkalmazások fejlődését.
Ennek nyomán az mRNS-technológia vakcinázási és terápiás célokra való felhasználásának ötlete is szárnyra kapott, de akadtak problémák, amiket mindenképpen orvosolni kellett. Az in vitro átírt mRNS ugyanis instabil volt, hamar lebomlott a szervezetben, ezért a molekulát beburkoló, azt védő lipidrendszer kifejlesztésére volt szükség. De nem ez volt az egyetlen gond.
Az in vitro módon, szintetikusan előállított mRNS gyulladásos reakciókat váltott ki a testben, ezért sokan ódzkodtak attól, hogy a technológiával behatóbban foglalkozzanak.
Az akadályok azonban nem tántorították el Karikó Katalint, aki elhivatottan dolgozott az mRNS terápiás felhasználásának biztonságos és hatékony módján. Az 1990-es évek elején, amikor a Pennsylvaniai Egyetem adjunktusaként dolgozott, hű maradt az mRNS terápiás célú felhasználásának megvalósításáról szóló elképzeléséhez, annak ellenére, hogy nehézségekbe ütközött, amikor meg kellett győznie a kutatás finanszírozóit projektje jelentőségéről. Karikó Katalin egyik kollégája, Drew Weissman immunológus volt, aki a dendritikus sejtek kutatásával foglalkozott. A dendritikus sejtek az emlősök immunrendszeréhez tartoznak, fő feladatuk az antigénprezentáció, vagyis feldolgozzák a kórokozók antigénjeit és prezentálják azokat a felszínükön az immunsejtek számára, hogy azt testidegenként ismerje fel.
Hamarosan gyümölcsöző együttműködés bontakozott ki a két kutató között, amelynek középpontjában az állt, hogy a különböző RNS-típusok hogyan lépnek kölcsönhatásba az immunrendszerrel.
Karikó és Weissman megfigyelték, hogy a dendritikus sejtek az in vitro átírt mRNS-t idegen anyagként ismerik fel, ami aktivációjukhoz és gyulladásos jelzőmolekulák felszabadulásához vezet.
A két Nobel-díjas kutatót az foglalkoztatta, hogy az in vitro átírt mRNS-t az immunrendszer miért kezeli idegen betolakodóként, míg az emlőssejtekből származó mRNS nem vált ki hasonló reakciót. Karikó és Weissman rájöttek, hogy az eltérő típusú mRNS-ek néhány kritikus tulajdonságban különböznek egymástól.
Az RNS négy szerves bázist tartalmaz, ezek az adenin (A), citozin (C), guanin (G) és uracil (U) lehetnek (a DNS-ben az uracil helyett timin található). Karikó és Weissman tudta, hogy az emlőssejtekből származó RNS-ben a bázisok gyakran kémiailag módosulnak, míg az in vitro módon létrehozott szintetikus mRNS-ben ugyanez nem történik meg.
Karikó és Weissman arra voltak kíváncsiak, hogy a szintetikus RNS-ben lévő módosított bázisok hiánya magyarázhatja-e a nem kívánt gyulladásos folyamatokat. Ennek vizsgálatára olyan mesterséges mRNS-változatokat állítottak elő, amelyek bázisai egyedi kémiai módosításokkal rendelkeztek. Ezeket az mRNS-eket aztán bemutatták a dendritikus sejteknek.
Az eredmények látványosak voltak: a gyulladásos reakció csaknem teljesen megszűnt, ha a szintetikus mRNS-ben bázismódosítások szerepeltek.
Ez paradigmaváltást jelentett annak megértésében, hogy a sejtek hogyan ismerik fel az mRNS különböző formáit és hogyan reagálnak rájuk. Karikó és Weissman azonnal megértették, hogy felfedezésüknek mélyreható jelentősége van az mRNS terápiás célú felhasználása szempontjából. Ezeket a korszakalkotó eredményeket 2005-ben publikálták, tizenöt évvel a COVID-19 világjárvány kirobbanása előtt.
Karikó és Weissman 2008-ban és 2010-ben publikált további tanulmányaikban kimutatták, hogy a bázismódosításokkal előállított mRNS szállítása jelentősen megnövelte a fehérjetermelést a nem módosított mRNS-hez képest. A hatás egy fehérjetermelést szabályozó enzim csökkent aktiválódásával van összefüggésben. Azzal a felfedezésükkel, hogy a bázismódosítások egyszerre csökkentették a gyulladásos reakciókat és növelték a fehérjetermelést, Karikó és Weissman elhárította a kritikus akadályokat az mRNS klinikai alkalmazása elől.
A publikációk megjelenését követően alaposan fellendült az mRNS-technológia iránti érdeklődés. 2010-től már több vállalat is dolgozni kezdett mRNS-vakcinák fejlesztésén. Az első két célpont a Zika, illetve a MERS-CoV vírus volt, utóbbi közeli rokonságban áll a SARS-CoV-2-vel, ami a COVID-19 világjárványt okozta. A pandémia kitörése után rekordgyorsasággal fejlesztettek ki két, a SARS-CoV-2 felszíni tüskefehérjéit kódoló bázismódosított mRNS-vakcinát. Ezek védőhatása a vizsgálatok alapján 95 százalékos volt, és szinte mindkettőt azonnal jóváhagyták 2020 decemberében.
Az mRNS-vakcinák kifejlesztésének lenyűgöző rugalmassága és gyorsasága nem csak a fertőző betegségek elleni küzdelmet teheti eredményesebbé, de új, forradalmi rákellenes terápiák előtt is utat nyithat.
Napjainkra 13 milliárd dózisnyi mRNS-alapú vakcinát adtak be, és ezzel milliók életét sikerült megmenteni korunk egyik legnagyobb egészségügyi krízise idején, ezért is tartotta a Nobel Bizottság Karikó Katalin és Drew Weismann munkásságát díjra érdemesnek.
