Szörnyű dolgot tesznek a fékevesztett daganatok

2020.02.17. 21:23

Horrorba illő dolgot tesznek a p53 daganatfékező gén elvesztése után a szájüregi daganatok: átprogramozzák a környező idegeket, hogy azok eredeti funkciójukat odahagyva inkább a daganatot táplálják.

A patológusok a daganatok szövetmintáinak feldolgozása és áttekintése során sok mindent látnak, amit akkurátusan leírnak ugyan, de az okát nem biztos, hogy ismerik. Ilyen, régóta keringő megfigyelés volt az is, hogy egyes daganatokat sűrűn behálóznak a rendellenes szerkezetű idegek. Még az is tudott volt, hogy az ilyen képet mutató daganatok agresszívabban viselkednek, az őket hordozó betegek életkilátásai rosszabbak. A houstoni (Texas, USA) M. D. Anderson Cancer Center kutatói most felderítették annak a mechanizmusnak a részleteit, amelynek révén a szájüregi rákok rabságba hajtják a környező idegeket. A Nature hasábjain megjelent cikkükben azt is felvetik, hogy a folyamatba be lehetne avatkozni közönséges gyógyszerekkel, amelyeket amúgy is széles körben alkalmaznak a magas vérnyomás és szívritmuszavar kezelésére.

Számtalan tanulmány megmutatta már, hogy rosszabb a prognózisuk azoknak a pácienseknek, akiknek a daganatában sok ideget találunk: a daganataik nagyobb arányban térnek vissza, és a túlélésük rövidebb – ismertette Moran Amit, a fej-nyaki sebészeti osztály munkatársa és a cikk egyik írója. – De a daganatokban talált idegeket senki se tudta igazából jellemezni, sem az eredetüket feltárni, úgyhogy az egész kérdést – a daganatoknak ezt a szembeötlő jellemzőjét – hanyagolták."

Szájüregidaganat-sejtForrás: MD Anderson Cancer Center

„Annyit tudtunk, hogy amikor a sebészek az eltávolított fej-nyaki daganatban nagyfokú idegi betörést állapítanak meg, a műtét utáni besugárzás néha segít – folytatta Jeffrey Myers, a fej-nyaki sebészet vezetője és a közlemény rangidős szerzőinek egyike. – De hogy a daganat nő rá az idegekre, vagy az idegek a daganatba, és mindezt milyen kommunikáció idézi elő, arról fogalmunk sem volt."

George Calin, a cikk másik rangidős szerzője, az egyetem kísérleti terápiákat kutató professzora és a nemkódoló RNS-ek szakértője szerint a közölt munka „elsőként magyarázza a mechanizmus szintjén az idegek daganatkeletkezésben játszott szerepét, ami a rákos betegség egy újonnan azonosított fő ismérve".

DNS (illusztráció)Forrás: NSP / Science Photo Library

A csoport kimutatta, hogy a daganatba ún. adrenerg – ingerületátvivőként adrenalint és noradrenalint kibocsátó – idegek törnek be, amelyek normálisan a szervezet stresszre adott válaszában szerepelnek. Ez egyebek mellett azért lényeges, mert az adrenalin és a noradrenalin által továbbított jelzések hatékonyan gátolhatók a béta-blokkolóknak nevezett, közönségesen a magas vérnyomás és egyes szívritmuszavarok kezelésére használt gyógyszerekkel. A kísérletek során azoknál a szájüregi daganatos egereknél, amelyeket a karvedilol nevű béta-blokkolóval kezeltek, lényegesen lassabb tumornövekedést és daganatsejt-osztódást tapasztaltak. Myers elmondása szerint a csoport már dolgozik az adrenerg blokkolók egyéb gyógyszerekkel kombináltan történő daganatellenes alkalmazásán. „Korábban úgy gondoltunk ezekre az idegekre, mint amik véletlenszerűen nőnek bele a daganatba. Ez a nézet teljesen elhibázott" – hangsúlyozta a professzor.

A p53 daganatfékező gén elvesztése más daganattípusok mellett a fej-nyaki rákoknak is gyakori jellegzetessége. A genom őreként is ismert mesterszabályozó gén olyan csomópont, ahol a sejt legkülönbözőbb veszélyjelzései futnak össze, és kritikus helyzetben egy sor egyéb gén átírásának módosítása révén leállítja a sejtciklust, megakadályozva ezzel a hibák továbbadását. Nem csoda hát, hogy a daganatok előszeretettel szabadulnak meg ettől a béklyótól, amely akadályozza növekedésüket.

A kutatók mind a p53-at nélkülöző egerek szájüregi daganataiban, mind a mutáns p53-mal bíró emberi szájüregi laphámrákok egérbe ültetett modelljeiben nagy sűrűségű idegbetörést tapasztaltak, és fokozott idegnövekedést figyeltek meg a p53-at nélkülöző szájüregi rák hatásának kitett idegcsoportokban. Felfedezték továbbá, hogy a szájüregi rák extracelluláris vezikulák – hírvivő molekulákat, egyebek között mikroRNS-eket szállító apró sejthártya-csomagocskák – útján kommunikál az idegekkel. Az exoszómáknak is nevezett membránhólyagocskák miRNS-tartalma a daganat p53-státuszától függően változott. „Ép p53 esetén az exoszómák olyan miRNS-eket hordoznak, amelyek az idegeket nyugvó állapotban tartják – mondta el Amit. – Amint azonban a p53 elvész, az exoszómák miRNS-összetétele megváltozik, és immár az idegnövekedést serkentő jeleket továbbít."

Gégerák számítógépes illusztrációjaForrás: SKX / Science Photo Library

A tudósok azonosították a daganatokba belépő adrenerg idegeket, amelyekről feltételezték, hogy eleve a környéken lévő idegekből nőttek ki. Meglepetésükre azonban adrenerg idegek akkor is megjelentek a tumorban, és táplálták annak növekedését, ha a tumor keletkezését megelőzően elvágták az oda vezető adrenerg idegeket. A további kísérletek rávilágítottak arra, hogy a p53-hibás daganatok által kibocsátott miRNS-ek egy teljesen más idegtípust, a környező érzőidegeket célozzák meg, és átprogramozzák őket adrenerg ideggé. Ezek az újonnan keletkezett adrenerg idegek azok, amelyek behatolnak a daganatba. Ezt az elképzelést támasztotta alá, hogy ha az érzőidegeket vágták el a p53-hibás daganat kialakulása előtt, az exoszómák nem találtak megfelelő célpontot, és a daganat kevésbé növekedett.

Hogy kiderítsék, lehet-e a felfedezésüknek bármilyen gyakorlati következménye a fej-nyaki daganatos páciensekre nézve, a kutatók az M. D. Anderson központ 70 betegének daganatában elemezték az adrenerg idegek jelenlétét. Az adrenerg idegek nagyobb sűrűsége összefüggést mutatott a betegség gyorsabb visszatérésével és a rövidebb összesített túléléssel, és ez az összefüggés egyéb változók – úgymint az életkor, a nem, a daganat stádiuma, a műtéti szél épsége, a teljes idegsűrűség és a kezelés típusa – figyelembe vételével is statisztikailag szignifikáns maradt. A szerzők szerint az adrenerg idegsűrűség jósló értékű lehet a szájüregi daganatok agresszív viselkedésére nézve, és ez a megfigyelés új utat nyit a kutatásban. „Mindent, amit a mindennapi életünkben teszünk, idegek irányítanak – tette hozzá Amit. – Akaratlagos és akarattalan testi funkcióinkat egyaránt idegek irányítják, így már csak intuitív módon is sejthető, hogy valamiképp a rákhoz is közük van."