A génterápia csillantja fel a reményt az izomsorvadásban szenvedőknek

Egy magyar apa blogot indított gyógyíthatatlan izomsorvadásban szenvedő kislányáról, és folyamatosan figyeli az olyan új kutatási eredményeket, amelyek talán segíthetnek a gyermeken. Egy új génterápiás kísérlet most közelebb hozta a sikeres emberi kezelés lehetőségét, de még hosszú az oda vezető út. A betegség genetikai szűrése ma már Magyarországon is lehetséges, és egy nemzetközi program keretében elképzelhető, hogy magyar betegek is részt vehetnek majd az új módszerek kipróbálásában.

"Zsófi koraszülöttként látta meg a napvilágot. Alapvetően rendben fejlődött, nagyon okos, értelmes baba volt. Az első jelek, hogy lehet, hogy valami nincs teljesen rendben, az ötödik hónap vége felé jelentkeztek, amikor Zsófi még mindig nem forgott. Persze gondoltuk, hogy különböző a gyerekek fejlődési sebessége, meg korábban is érkezett, de mégis nyugtalanító volt. Aztán eltelt két hónap, és azt vettük észre, hogy nem kezdett el mászni, sőt már nem is tolat, hanem jobbára egész nap háton fekszik, és legfeljebb forogva próbál valamennyire "közlekedni". A genetikai vizsgálat végül igazolta, amit a kórházi vizsgálat alapján már sejteni lehetett: Zsófinál a gerincvelői eredetű izomsorvadás kettes formája van jelen" - írja a kislány édesapja abban a blogban, amelyet még 2006 decemberében indított gyermekének betegségéről.

Bár a betegség - rövid nevén az SMA - jelenleg gyógyíthatatlan, az édesapa mégis bizakodik. "Ebből a betegségből eddig még soha senki nem gyógyult meg. Az orvostudomány gyorsan fejlődik, és Zsófi végül talán le tudja majd győzni a betegséget. Nekem most az a feladatom, hogy Zsófit olyan jó állapotban tartsam meg, amilyenben csak lehet, hogy amikor előáll a gyógymód, akkor a lehető legjobb esélyei legyenek. Ezért dolgozom" - írja az apa.

A remény nem alaptalan: a betegség hatékony kezelési módszerének kifejlesztésével számos kutatás foglalkozik, a génterápia pedig kiemelkedően ígéretesnek tűnik, hiszen az eljárás a betegség kiváltó okát próbálja megszüntetni.

Génterápia: a hibás gén javításával pótolható a hiányzó fehérjemennyiség

Az izomsorvadás különféle súlyosságú fokozatainak oka a gerincvelői mozgató idegsejtek nem megfelelő működése. Ez az esetek 98 százalékában arra vezethető vissza, hogy az SMN1 nevű génben mindkét kromoszómán ugyanaz a hiba (az egyik fehérjekódoló szakasz törlődése) van jelen. A gén mutációja viszonylag gyakori, körülbelül minden 35. ember hordozza. Betegség azonban csak akkor alakul ki, ha valaki mindkét szülőtől a hibás génváltozatot örökli (a kórkép testi kromoszómához kötött, recesszív öröklődésű, a hibás génváltozat hordozói emiatt tünetmentesek). Az esetek maradék 2%-ában összetett mutáció fordul elő: az egyik génben az említett génszakasz kiesése, míg a másikban egy újonnan fellépő, egyetlen bázist érintő módosulás található.

Mi történik, ha mindkét ötödik testi kromoszómán az SMN1 gén hibás változata van jelen? Ebben az esetben nem termelődik az izmok mozgatásához szükséges elegendő mennyiségű és ép szerkezetű fehérje, amelyet génjéhez hasonlóan SMN fehérjének neveznek. A fehérje hiánya másodlagosan okoz izomsorvadást, hiszen a beteg izmai - ép beidegzés esetén - képesek lennének összehúzódni. Ha az izmokban nincs jelen a normális fehérjemennyiség legalább 50 százaléka, már kialakul a betegség. A hiányzó fehérjemennyiségtől függően az izomsorvadás különböző súlyosságú típusai lépnek fel (a kórkép típusairól lásd keretes anyagunkat).

Zsófinál a betegség kettes típusa van jelen

A génterápia éppen a hiányzó fehérjemennyiséget próbálja növelni: a fő cél az, hogy a hibás gén helyett az ép gént juttassák be a genetikai állományba, lehetővé téve ezzel a kellő mennyiségű és működőképes fehérje előállítását.

Újabb siker egérkísérletben - a klinikai vizsgálatok 2012-ben kezdődhetnek

Amint arról korábban rovatunk is beszámolt, az Ohio Állami Egyetem munkatársai nemrég jelentős eredményt értek el a gerincvelői izomsorvadás génterápiás kezelésében egereknél. A beteg, egynapos egereknél a gén bejuttatását követően már tíz napon belül megemelkedett az SMN fehérje mennyisége az agyban, a gerincvelőben és az izmokban is. Az állatok 13 nappal a génbejuttatást követően csaknem olyan gyorsan tudtak a hátsó lábaikra állni, mint egészséges társaik, sőt, az állatok egy része a mókuskerékben is egészen jól futott.

A Sheffield Egyetem kutatói, Mimoun Azzouz professzor vezetésével hasonlóan sikeres eredményről számolnak be a Science Translational Medicine egyik legutóbbi számában. A gén bejuttatását ugyanazzal a vírusvektorral végezték, mint az Ohio Egyetem kutatói, és az eredmény is csaknem megegyező volt: a beteg egerek szervezetében nagy mennyiségben kezdett el termelődni az izmok mozgatásához szükséges fehérje.

A fehérjemennyiség növeléséhez egyetlen, az újszülött egereknek beadott injekció is elegendő volt. Miután az állatok megkapták a gén jól működő változatát, jelentősen javult a mozgásképességük, és a különféle fizikai teszteken is jobb eredményeket tudtak elérni - írják a szerzők. Azzouz az [origo] kérdésére elmondta, hogy kutatási módszerük valóban hasonló, mint amit az amerikai szakemberek is sikeresen alkalmaztak, mégis van néhány fontos különbség.

"Mi nem az SMN gén eredeti, vad formáját alkalmaztuk, hanem egy mesterségesen létrehozott, optimalizált génváltozatot: ez a gén több fehérjét képes termelni, mint az eredeti, vad forma. Mindez igen fontos a későbbi klinikai alkalmazás szempontjából, hiszen nem mindegy, mennyi fehérjét sikerül termeltetnünk az újonnan bejuttatott génnel. A mesterséges génváltozat alkalmazása azt is lehetővé teszi, hogy csökkentsük az SMN gén bejuttatásához használt vírus mennyiségét. Ez a módszer biztonságossága miatt lényeges, hiszen minél kevesebb vírust használunk az eljáráshoz, annál kisebb az esetleges mellékhatások valószínűsége" - mondta Azzouz.

A másik fontos eltérés az Ohio Egyetemen végzett génterápiás kísérlethez képest, hogy Azzouz és munkatársai az eljárás olyan lehetséges mellékhatásait is megvizsgálták, amellyel a másik tanulmány nem foglalkozott. A következő lépés, hogy főemlősökön is ellenőrizzék a módszer biztonságosságát - ezek a kísérletek már zajlanak. "Ha itt is minden rendben lesz, akkor azonnal elkezdhetőek a klinikai vizsgálatok, vagyis az emberi kipróbálás legelső szakasza. Reményeim szerint 2012 harmadik negyedében már belevághatunk az első fázisba" - mondta Azzouz.

"Tudok ezzel együtt élni, és nem riaszt"

Bár az SMA gyógyítására más módszerekkel - például őssejtek és gyógyszeres hatóanyagok - is próbálkoznak, Azzouz szerint jelenleg a génterápiától lehet a legtöbbet várni. "Az eddig elért állatkísérletes eredmények alapján a génterápia az, amely kiemelkedően hatékony lehet a gerincvelői eredetű izomsorvadás kezelésében. Ennek oka, hogy ez a módszer a kórkép konkrét kiváltó okát próbálja meg orvosolni, így nemcsak tüneti kezelést jelentene. Az őssejtekkel történő kezelés esetében is elképzelhető ugyan, hogy jelentős javulást lehet elérni a betegek állapotában, mostanáig azonban nem rendelkezünk olyan adatokkal, amely igazolta volna az őssejtek génterápiához hasonló hatékonyságát" - mondta Azzouz.

A kislánya betegségéről blogot vezető apa a nehézségek ellenére is bizakodó. "Nagyon sok biztató kísérletről, kutatásról lehet hallani. Gyógyszerekről, őssejtterápiáról. Sajnos ezek jelenleg még nem elérhetők, illetve ami elérhető - például a külföldi őssejtkezelések - azoknak kevés információ áll rendelkezésre a hatásosságáról. Várnunk kell még, de én azért bizakodom, hogy néhány éven belül elérhetővé válhatnak az első terápiák, amelyek közelebb juttathatják a betegeket a gyógyuláshoz" - mondta az [origo]-nak Zsófi édesapja, aki a betegség diagnózisa óta folyamatosan gyűjt minden olyan információt, ami a betegséggel és a kórkép lehetséges kezelési módjával kapcsolatos.

"Már többször felmerült, hogy mire várunk, kitől várjuk a segítséget. Teljesen természetes okokból nincs olyan szervezet vagy egyén, aki majd megoldást hozhatna az SMA betegek bajára. Csak magunkra számíthatunk. Ez szomorúan és demotiválóan hangozhat, de szerintem nem az. Ha nekem kell megoldanom egy problémát, akkor majd én megoldom. Tudok ezzel együtt élni, és nem riaszt."

Az SMA enyhébb és súlyosabb fokozatai

A gerincvelői eredetű izomsorvadás (Spinal Muscular Atrophy; SMA) az esetek döntő többségében öröklött és általában a gyermekkorban jelentkező kórkép. Az SMA-nak négy típusa létezik: a legsúlyosabb formában (SMA I) szenvedő gyermekek soha nem tanulnak meg ülni sem, a légzőizmok bénulása pedig még kétéves koruk előtt a halálukat okozza.

Az SMA II típus ennél valamivel enyhébb forma: a beteg gyermekek felülni még megtanulnak, járni viszont sohasem lesznek képesek, és sajnos a legtöbbször ők sem élik túl a kamaszkort.

Az enyhébb fokozatú, SMA III formában szenvedők járni megtanulhatnak ugyan, kamaszkorban viszont általában kerekes székbe kényszerülnek. Az ő élettartamuk nem korlátozott, de a fokozatosan elhatalmasodó bénulás folyamatosan komolyan rontja életminőségüket - a betegség előrehaladását követően már ők is csak az ujjaik mozgatására lesznek képesek.

A felnőttkorban, 35 éves kor felett kezdődő SMA IV típusra a tünetek nagyon lassú terjedése jellemző.

A magyar betegek is részt vehetnek az induló klinikai vizsgálatokban

Megvalósítható-e, hogy a páciensek egységes, a legújabb kutatási eredményeknek megfelelő ellátásban részesüljenek? A magyar betegek ebből a szempontból előnyös helyzetben vannak, miután a kelet-európai régióból egyedül Magyarország csatlakozott ahhoz a nemzetközi konzorciumhoz, amely átfogóan próbálja kezelni a betegek adatait.

A TREAT-NMD (Translational Research in Europe for the Assessment and Treatment of Neuromuscular Disease) 2007 januárjában alakult az Európai Unió támogatásával: az összefogás célja a mozgatórendszert érintő betegségek, elsősorban a Duchenne-izombetegség (DMD) és a gerincvelői eredetű izomsorvadás elleni terápiák kifejlesztésének és kipróbálásának összehangolása. A TREAT-NMD 11 európai ország 21 partnerszervezetét köti össze: a tagok között a genetikusok és a neurológusok mellett a gyógyszercégek és a betegszervezetek képviselői is jelen vannak.

A TREAT-NMD munkacsoportjának az Országos Környezet-egészségügyi Intézet Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai Osztálya is tagja. A szakemberek feladata a magyarországi és a kelet-európai régió DMD és SMA betegeinek felkutatása, valamint a páciensek klinikai adatainak regisztrációja a nemzeti, majd az összeurópai adatbázisban. A diagnosztizált betegek információs anyagot kapnak a konzorcium működéséről és céljairól, majd a beleegyező nyilatkozat és a regisztrációs lap kitöltését követően bekerülhetnek a nemzetközi adatbázisba. Az adatok pontos rögzítése lehetővé teszi a kutatók és orvosok számára, hogy elérjék a különféle betegségtípusokra irányuló célzott klinikai vizsgálatok lehetséges résztvevőit.

Mitől függ a betegség súlyossága?

A gerincvelői eredetű izomsorvadás különböző súlyossági fokozataiért a SMN2 gén kópiaszáma felelős. A gén az SMN1 megkettőződésével alakult ki az evolúció során, és a főemlősöket kivéve nincs jelen az állatokban. Az SMN2 gén mindössze 5 bázispárban különbözik az SMN1-től: ez az apró különbség felelős azért, hogy az SMN2-ről termelődő fehérje 90%-a működésképtelen. Egészséges emberekben az SMN2 gén akár hiányozhat is, a betegekben azonban mindig jelen van.

10 százalékban azonban az SMN2 génről is készül működőképes fehérje. A betegség súlyosságában megmutatkozó különbségek éppen arra vezethetők vissza, hogy az SMN2 gén hány másolatban van jelen a beteg sejtjeiben. Minél magasabb a betegben az SMN2-kópiák száma, összességében annál több működőképes fehérje termelődhet. Ez az, ami a betegség tüneteinek enyhítésén keresztül a különböző súlyossági formák megjelenését eredményezi.

Mivel az egerekben hiányzik az SMN2, a velük való kísérletek is csak úgy váltak lehetővé, hogy előbb beültették a szervezetükbe a gén emberi változatát. A génmódosított egerek már jól modellezik az emberi betegséget, így rajtuk sikeresen kipróbálhatók a különböző gyógyszerek. Ma már SMA betegségben szenvedő macska is segíti a terápiás kipróbálásokat.

A cél: minél több beteget informálni

"A magyar, illetve a nemzetközi adatbázisba eddig 75 DMD-s, valamint 64 SMA-betegséggel érintett gyermek, illetve felnőtt pontos klinikai és genetikai adatai kerültek be. Ezek a betegek készen állnak arra, hogy részt vegyenek a célzott terápiás kipróbálásban, amint arra a gyógyszergyárak fejlesztései lehetőséget nyújtanak. Ez a szám a becsült betegek mintegy 30%-át teszi csak ki, így az adatbázis munkatársai, valamint a neurológusok és a klinikai genetikusok nagy hangsúlyt fordítanak arra, hogy minél több beteg jusson pontos genetikai diagnózishoz, részletes tájékoztatáshoz és így a regisztráció lehetőségéhez" - mondta dr. Karcagi Veronika, az Országos Környezet-egészségügyi Intézet (OKI) Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai Osztályának vezetője.

A legújabb fejlemény, hogy idén megalakult a Duchenne-izombetegségben szenvedők komplex ellátását és a gondozás javítását célzó CARE-NMD európai konzorcium is, amelynek az Országos Környezet-egészségügyi Intézet szintén partnere. A CARE-NMD a betegek életminőségének és funkcionális függetlenségének szinten tartását szeretné hatékonyabbá tenni, addig is, amíg a gyógyító terápia megvalósul.

"Egyelőre nincsenek olyan magyar betegek, akik részt vennének valamely éppen folyó klinikai vizsgálatban. Az SMA esetében a kutatók eddig még nem kértek adatot a mi regiszterünkből, de más országéból sem. A DMD betegségre viszont már történt megkeresés a konzorciumon keresztül: a szakemberek a különböző genetikai háttér az eltérő klinikai tünetek szerint kértek válogatást. A kipróbálás elindítására még itt sem került sor, de ez hamarabb meg fog kezdődni, mint az SMA esetében" - mondta Karcagi.

Bővebb információk a TREAT-NMD magyar nyelvű blogoldalán, illetve a konzorciumok angol nyelvű honlapjain, a TREAT-NMD és a CARE-NMD oldalakon érhetőek el. Aki bármiben tudná segíteni a magyar SMA Egyesület munkáját - ez lehet például a még készülő honlap informatikai fejlesztése is - vagy csak egyszerűen információra, tájékoztatásra van szüksége az egyesület működésével kapcsolatban, az a [email protected] e-mail címen érdeklődhet.

A gerincvelői eredetű izomsorvadás szűrése: lenne rá kapacitás

Az SMA molekuláris genetikai szűrését az országban jelenleg egyedül az OKI Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai Osztályának laboratóriumában végzik. A betegség magzati korban történő kimutatása (a születés előtti vagy prenatális vizsgálat) lehetőséget ad rá, hogy a szülő a kórkép fennállása esetén maga dönthessen a gyermek vállalásáról vagy a terhesség megszakításáról. "Ha a vizsgálat során betegnek bizonyul a magzat, a szülő dönti el, hogy megszakíttatja-e a terhességet. 1993 óta 182 terhességet vizsgáltunk meg, amelyek közül 50 volt kóros. Ezeket - egy eset kivételével - a szülők kérésére mind megszakították. Abban az egy esetben megszületett a beteg gyermek, 3 hónapos korában pedig meghalt" - mondta Karcagi.

A gyermekvállalást tervező felnőttek körében szintén lehetséges a SMA kialakulását okozó hibás génváltozat szűrése. Az intézetben jelenleg csak az ismert SMA-s családok hozzátartozóit szűrik, ami már nagy előrelépés, hiszen a mutáció hordozása esetén a házastársat is megvizsgálják. Az esetleges pozitív eredmény kimutatásakor magzati vizsgálatot ajánlanak fel, így megelőzhető, hogy a rokonoknál is beteg gyermek szülessen meg.

Néhány nyugat-európai országban elérhető az úgynevezett preimplantációs genetikai diagnosztikai vizsgálat is. Ezt a néhány sejtből álló magzatkezdemény (hólyagcsíra állapot) méhbe ültetése előtt végzik. Ekkor egyetlen sejtből kimutatható, hogy a születendő gyermek beteg lenne-e vagy sem - a vizsgálatot követően csak azt az embriót ültetik be, amelyik egészséges.

Karcagi szerint a Down-kórhoz hasonlóan minden leendő szülő esetében lenne értelme az SMA szűrővizsgálatának is, hiszen a betegség hordozói gyakorisága egy a harmincöthöz. "A jelenlegi egészségügyi helyzetben ezt lehetetlennek tartom, pedig minden csak szándék és pénzügyi támogatás kérdése. Nekünk lenne rá kapacitásunk."

* * *

Rovatunk mostantól Facebookon és Twitteren keresztül is elérhető, ahol extra tartalmakat is kínálunk.