Törékeny kromoszómák, törékeny egészség

Vajon mi okozza, hogy DNS-ünk bizonyos pontokon könnyebben eltörik, mint más szakaszoknál? Hogyan alakulnak ki a gyakran tumoros elváltozáshoz vezető kromoszómatörések? Amerikai biológusok egy lehetséges magyarázattal szolgálnak a jelenségre.

A legtöbb ráktípus kialakulásának első lépésekor valamilyen módosulás (mutáció) jelenik meg a leendő daganatos szövet sejtjeinek örökítőanyagában. A mutáció a kromoszómák bizonyos régióiban a DNS-molekulák törését vagy akár egyes gének kiesését (delécióját) is eredményezheti. A kutatók régóta feltételezték, hogy az ilyen típusú mutációk okai a DNS megkettőződésének (replikációjának) hibájára vezethetők vissza. Catherine Freudenreich és Haihua Zhang (Tufts University) a Molecular Cell című folyóiratban most elsőként igazolta a hipotézist.

A rugalmas DNS könnyebben törik

A kutatók az emberi DNS-ben található különlegesen törékeny (ún. fragilis) szakaszok vizsgálatára koncentráltak. E szakaszok úgynevezett tumorszupresszor (daganatelnyomó) gének részei is lehetnek. A tumorszupresszor gének neve onnan ered, hogy eredeti funkciójuk szerint, amíg nem történik bennük mutáció, gátolják a rák kialakulását. Ha viszont valamilyen mutáció következtében megváltozik a szerkezetük, nem tudják ellátni daganatelnyomó feladatukat, s ez hozzájárul a tumor kifejlődéséhez. Végzetes következményekkel járhat, ha egy ilyen gén - kromoszómatörés révén - megsérül vagy kiesik a DNS-ből. Az amerikai kutatók azért a fragilitás okait vizsgálták, mert úgy vélték, a rák kialakulása gyakran összefüggésbe hozható a gének "törékenységével".

Régebbi tanulmányok már rámutattak, hogy a szóban forgó törékeny géndarabok egyes pontjainak a szokásosnál nagyobb a rugalmassága, flexibilitása: a DNS-molekula ezeken a helyeken hurkokat képezhet. A hurok kialakulása szintén hozzájárulhat a kromoszóma eltöréséhez.

Freudenreich és Zhang mesterségesen kialakított élesztőkromoszómákkal végeztek kísérleteket. A mesterséges kromoszóma megalkotásához - figyelembe véve a fenti tapasztalatokat - két nagyon rugalmas DNS-szakaszt is felhasználtak. Ezen kívül egy feltételezett töréspont közeléből származó DNS-darabot és egy stabil, kontroll DNS-szakaszt is beépítettek az újonnan létrehozott kromoszómaszerkezetbe. Hozzájárul-e valamelyik régió a mesterséges élesztőkromoszóma eltöréséhez? - tették föl a kérdést.

Úgy találták, a DNS töréséért kifejezetten a flexibilis szakaszok felelősek. Freudenreich két okból is érdekesnek tartja a megfigyelést. Egyrészt első alkalommal tudták kimutatni egy ismert (emberben is megtalálható) génszakaszról, hogy hozzájárul a mutációk kialakulásához.
Másrészt azt is sikerült igazolni, hogy a génszakasz szerkezete felelős a mutáció kialakulásáért. A törékeny és rugalmas mechanikai tulajdonságú géndarab ugyanis rendellenes DNS-szerkezet kialakulásához vezet.

Hiba a DNS megkettőződésekor

A kutatók ezután megpróbálták megfejteni, milyen molekuláris mechanizmus áll az eleve törékeny, ám rugalmas géndarabok töréseinek hátterében. A régi feltevés szerint ezeknél a szakaszoknál lelassul az osztódó sejtekben zajló DNS-replikáció (megkettőződés), és ez vezethet az örökítőanyag szerkezetének módosulásához. A mesterséges kromoszómák szerkezetváltozásait és a replikáció folyamatát részletesebben nyomon követhették a mesterséges kromoszómák segítségével, mintha valódi, emberi kromoszómákat vizsgáltak volna.

Megállapították, hogy a törékeny génszakaszok rendhagyó szerkezete a DNS különleges bázissorrendjének köszönhető. Az örökítőanyagban az információ molekuláris építőelemek (ún. szerves bázisok) sorrendjében van kódolva. Négyféle szerves bázis építi fel a DNS-t: az adenin (A), a timin (T), a guanin (G) és a citozin (C). A bázisok párokba rendeződve kettős hélix szerkezetet alakítanak ki. Az adenin a timinnel kapcsolódva két kötést létesít a DNS-szálak között. A guanin a citozinnal teremt kapcsolatot: három kötést hoznak létre. A szerves bázisok közötti kötések stabilizálják a DNS kétszálú, spirális szerkezetét. Az amerikai kutatók vizsgálatából kiderült, hogy a törésre hajlamos génszakaszokon az adenin-timin bázispárok jelentős többségben vannak. Vagyis az ilyen speciális összetételű szakaszok mentén a DNS két szála között gyengébb a kapcsolat. Ez magyarázza a rugalmasságot és a hurkok kialakulását. A DNS kihurkolódása okozhatja a molekula törékenységét.

A biológusok megfigyelték, hogy valóban lelassul a replikáció e speciális DNS-szakaszok mentén. Minél hosszabbak az adeninben-timinben gazdag szekvenciák, annál inkább akadozik (esetleg le is áll!) az örökítőanyag másolása. Ez valószínűleg a hurkolódással magyarázható, hiszen a rendellenes DNS-szerkezet nem teszi lehetővé a DNS megkettőződését végző enzimek számára, hogy hozzáférjenek a mintaszekvenciához és lemásolják azt. Ha a replikáció akadozik vagy leáll, a kromoszómák eltörhetnek. A legtöbb esetben a törött kromoszómarészek újra tökéletesen összeforrnak. Ám előfordul, hogy az összeolvadás nem tökéletes, így egyes szakaszok kieshetnek, átrendeződhetnek. Ez a rák kialakulásában szerepet játszó mutációkat is eredményezhet.

A kutatók remélik, vizsgálataik hozzájárulnak majd a rákkutatás fejlődéséhez, és a terápiás lehetőségek kiszélesedéséhez. A jövőben orvosi nézőpontból közelítik meg a kérdést. Azt szeretnék vizsgálni, vajon fogékonyabbak-e a rák kialakulására azok az emberek, akiknek tumorszupresszor génjeiben az átlagosnál hosszabb adeninben-timinben gazdag szakaszok rejtőznek.