Buffon 1995-ben a Parma csapatában kezdte a pályafutását, amelyben 220-szor lépett pályára, 1999-ben pedig megnyerte a csapattal az UEFA-kupát és az Olasz Kupát.
A legendás kapus 2006-ban világbajnoki címet nyert az olasz válogatottal. Buffon a 2006-os németországi világbajnokságon mindössze két gólt kapott: egy öngólt a csoportkörben, a fináléban pedig büntetőből Zinedine Zidane vette be a kapuját.
Az olasz játékost sokan minden idők legjobb kapusának tartják, de Buffon szerint nem ő volt a legjobb.
Köszönöm azoknak, akik minden idők legjobb kapusának tartanak, de ez nem így van. Sokan úgy gondolják, hogy ez azért, mert sokáig tartott a karrierem. Számomra minden idők legjobb kapusa Spanyolországból származik. Iker Casillas játszott Európa legnagyobb klubjánál, és mindent megnyert, mind a klubnál, mind a válogatottban. Eredményei azt mutatják, hogy a többiek felett áll, és igazi vezér
- árulta el a Juventus legendája.
Nem nyertem meg mindent a futballban, és azt hiszem, hogy a harmadik vagy negyedik legjobb kapus lehetek a rangsorban. A német Manuel Neuer megnyert mindent klubszinten, valamint világbajnokságot is. Ezért gondolom, hogy a 3. helyen állok, de ez csak az én véleményem
- szerénykedett Buffon.
Az egyetlen nagy trófea, amelyet Buffon sosem tudott megnyerni, a Bajnokok Ligája serleg volt: 2003-ban az AC Milantól, 2015-ben a Barcelonától, 2017-ben pedig a Real Madridtól kapott ki a Juventus a fináléban.
2001 nyarán világrekordnak számító 52.88 millió euróért szerződtette a Juventus. Buffon 17 évig védett a torinói csapatban, amellyel összesen tíz bajnoki címet nyert, nem mellesleg a csapatnál maradt, amikor a 2006-os calciopolibotrány miatt kizárták a csapatot a Serie A-ból és a másodosztályba száműzték.
Buffon 2018 nyarán a Paris Saint-Germainhez igazolt, de mindössze egy szezont követően visszatért a Juventushoz, majd 2021 nyarán a másodosztályban szereplő Parmához igazolt, ahol pályafutása végéig védett.