A fehérjék lebomlása

A 2004-ben kémiai Nobel-díjjal kitüntetett három tudós, a magyar származású, Izraelben élő Avram Hershko, a szintén izraeli Aaron Ciechanover és az amerikai Irwin Rose közös munkája áttörést hozott a fehérjék lebomlásával kapcsolatos ismereteinkben. 25 éve elvégzett alapkutatásuk rámutatott arra, hogy a sejtek milyen módon választják ki azokat a hibás fehérjéket, amelyeket le akarnak bontani.

Az emberi sejtek több száz különböző fehérjét (proteint) tartalmaznak. Ezeknek számos fontos feladata van: enzimek alakjában kémiai folyamatokat gyorsítanak fel, hormonok alakjában jelzőanyagként funkcionálnak, fontos szereplői az immunvédelemnek és ők felelnek a sejtek alakjáért és felépítéséért is. A proteinek kifogástalansága a sejtek és a test helyes működéséhez elengedhetetlenek. Emiatt a fehérjék kialakulása, állapota és lebomlása az orvostudományi, biokémiai kutatások kiemelt témája.

Amíg a fehérjékkel kapcsolatos kutatások nagy része azzal foglalkozott, vajon hogyan jöhetnek létre a proteinek, addig Avram Hershko, a haifai Technion - Israel Institute of Technology munkatársa, első kutatásai óta a lebomlás iránt érdeklődik. A fehérjék lebontásáról sokáig nem sok ismeretünk volt, néhány egyszerű protein-lebontó enzimről tudtunk mindössze. Ilyen például a tripszin, mely a vékonybélben bontja le az elfogyasztott ételekből származó fehérjéket aminosavakra. Ezekről a lebontó enzimekről közismert, hogy munkájukhoz nem használnak fel energiát. Az 50-es évek kutatásai azonban fényt derítettek arra, hogy ez abban az esetben nem igaz, amikor a sejt a saját fehérjéit bontja le: ezekhez a folyamatokhoz ugyanis szükség van energiára. Ez zavarba hozta a kutatókat.

Alfred Goldbergnek és tudós társainak 1977-ben sikerült egy olyan anyagot kinyerniük a kifejletlen vörösvérsejtekből, mely energia felhasználásával szűrte ki a szokásostól eltérő fehérjéket. Avram Hershko még ebben az évben elkezdett a témával foglalkozni. Tanítványával, Aaron Ciechanoverrel dolgozni kezdtek a fehérje-lebontás (fehérje-degradáció) problémáján. A munka nagy részében segítette őket Irwin Rose, a philadelphiai Fox Chase Rák Center kutatója is. A korábban Goldbergék által előállított kivonatban sok hemoglobin volt, melytől Hershkóék igyekeztek megszabadulni, mert hátráltatta a kísérleteket. Eközben arra lettek figyelmesek, hogy a kivonatot további két frakcióra lehet osztani, melyek a szétválasztás után lebomlás szempontjából inaktívvá váltak. A folyamat újraindult, amint a két részt egyesítették. Az aktiváló résznek az APF-1 nevet adták, de a szakirodalom később ubikvitinnek nevezte el. A három kutató 1980-ban publikálta azokat a Nobel-díjat érdemlő tanulmányokat, melyekben világossá tették, hogy a sejtek a nemkívánatos proteineket a polipeptid ubikvitin nevezetű anyaggal jelölik meg a polipeptid ubikvitin nevezetű anyaggal. Azokat a fehérjéket, melyek kiválasztódtak és megkapták a jelzést, a test nagyon gyorsan lebontja egy proteaszómának nevezett "szemétrendezővel". (A jelölés folyamata egyébként azóta megkapta a "halál csókja"-elnevezést.) A kutatók számára az is kiderült, hogy a sejtek a proteinek jelöléséhez használják fel a fent említett "rejtélyes energiát".

A Hershko, Ciechanover és Rose vezette kutatócsoport folytatta a fehérje-jelöléssel kapcsolatos kutatást és 1981 és 1983 között kidolgozták a címkézés többlépcsős folyamatának elméletét. Ebben a folyamatban szerintük három akkor felfedezett enzim játszik szerepet, melyet ők E1, E2 és E3 névvel illettek. Ezeknek az enzimeknek a pontos működését a következő ábra szemlélteti:

A fehérje degradációja (www.nobelprize.org)

Ma már tudjuk, hogy a proteinek valóban az ubikvitin-szisztémával bontják le hibás fehérjéiket. (A fenti kép mozgóképes illusztrációját megnézheti itt.) A kutatók azóta elvégzett számításai szerint az újonnan létrejött proteinek 30 százaléka végzi a proteaszóma megsemmisítő gépezetében, ha nem mennek keresztül a sejt szigorú ellenőrző-rendszerén.

A ubikvitin-rendszer hibás működése számos betegséghez, például rákhoz vezet. A szisztéma megismerésének orvosi jelentősége, hogy (többek között) bizonyos daganatos betegségek, immunbetegségek, idegrendszeri betegségek gyógyíthatók lennének, ha csak a káros fehérjék jelölődnének és bomlanának le. A Nobel-díjas eredmények ahhoz is hozzájárultak, hogy jobban megértsük az immunrendszer működését. Ezekkel az új ismeretekkel lehetővé vált annak megértése is, hogy a molekuláris szinten a sejtek miként kontrollálnak számos fontos biokémiai folyamatot, mint például a sejtciklust, a DNA-újratermelést és a génmásolást.