Fény derült az I-es típusú diabétesz működésének genetikai titkára

Pontosan mi is a kapcsolat egyes öröklött génváltozatok és az 1-es típusú diabétesz között? A 40 éves rejtély újonnan feltárt molekuláris részletei választ adnak az 1-es típusú diabétesszel és más autoimmun kórképekkel kapcsolatos kérdésekre. Ennek eredményeképpen hatékonyabb kezelési módok jöhetnek létre.

"A tudósok és kutatók 40 éve keresik az összekötő láncszemet az immunrendszerben alapvető szerepet játszó HLA gének és az autoimmun betegségek között" - hangoztatta Luc Teyton, a Scripps Research Institute (USA) professzora. "Mi magunk is 25 éve dolgozunk ezen. A mostani áttörés komoly előrelépést jelent e betegségek megértése felé, és az 1-es típusú diabétesz terápiájának lehetséges célpontját is kijelöli." A kutató, kollégáival együtt most teszi közzé a szóban forgó eredményeket a Journal of Clinical Investigation szakfolyóiratban.

Az életveszélyes betegség eredete

Teyton kutatócsoportja az 1-es típusú, vagyis az inzulinfüggő diabéteszre (inzulin-dependens diabétesz, IDD) koncentrálta munkáját. A cukorbetegségnek ez a formája jellemzően fiatal korban jelentkezik, és megfelelő kezelés híján magas vércukorszinthez vezet, ami kómát, sőt halált is okozhat. Régóta tudjuk, hogy az IDD-t az immunrendszernek a hasnyálmirigy béta-sejtjei ellen indított támadása okozza. Ahogy a béta-sejtek pusztulnak, inzulinhiányos állapot lép fel, és a vércukorszint drámai mértékben megugrik. Ennek tünete lehet a szokatlan szomjúság, fokozott vizeletürítés, fáradékonyság, rendellenes éhség és testsúlyvesztés. Az autoimmun folyamatot jelenleg nem tudjuk megfékezni; a kezelés ezért csak arra szorítkozik, hogy injekciók formájában folyamatosan pótolja a kieső inzulin-termelést.

A diabétesz az egész nyugati világban egyre szélesebb körben terjed. A mutatók Magyarországon is ijesztőek: egy új felmérés szerint a korábban becsült 7,6 százalék helyett akár 10 százalék is lehet az cukorbetegek aránya a teljes népességen belül. A több mint 600 ezer kezelés alatt álló diabéteszes támogatása az egészségbiztosítónak évente csaknem 30 milliárd forintjába kerül. Mivel az IDD korán jelentkezik, már a 14 év alatti korosztályban 7,78 százalékos előfordulási arányt mérnek. Ezek a betegek fiatal koruktól fogva együtt élnek a diabétesszel, ezért szinte elkerülhetetlenek a hosszútávú, általában végül halált okozó szövődmények. Az IDD esetében leggyakoribb, a páciensek több mint felét érintő szövődmény a vesebetegség; ezt követik az egyéb szív-és érrendszeri komplikációk.

Az IDD esetében különösen szoros kapcsolat áll fenn bizonyos öröklött génváltozatok és a betegség kialakulása között. Az immunrendszer sejtjeinek felszínén megjelenő MHC II-es típusú fehérjét kódoló gének egyes variánsai nagyon erős hajlamot idéznek elő az IDD-re. Az MHC II feladata, hogy segítsen a T-nyiroksejteknek a "saját" és "nem saját" fehérje-töredékeket hordozó sejtek megkülönböztetésében. Így nem meglepő, hogy az MHC II génjeinek legkisebb hibája is a saját sejtek idegenként való felismeréséhez és elpusztításához vezethet. A tudósok azonban az MHC és a félresiklott immunválasz közötti összefüggés pontos természetére voltak kíváncsiak. Különösen azt szerették volna kideríteni, hogy az fehérje úgynevezett béta-láncának 57-es pozíciójában található, egyetlen aminosavat érintő csere hogyan kapcsolódik a betegség kialakulásához. Szerencsére ennek az emberi MHC-változatnak van egy pontos megfelelője az egereknél, amit a kutatók modellként használhattak fel.

Félresiklott immunválasz: a tolerancia áttörése

Teyton és csoportja korábban azt találta, hogy az aminosav-csere a diabétesszel összefüggő MHC-variáns szerkezetét alig befolyásolja, legalábbis semmiképpen sem teszi a molekulát labilissá vagy funkcióképtelenné, ahogy azt korábban gondolták. Azonban most felfigyeltek arra, hogy a mutáció folytán megváltozik az MHC molekula legérzékenyebb részének, az úgynevezett peptidkötő zsebnek a töltéseloszlása. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy a géneket hordozó egyénekben a T-sejteknek egy olyan populációja szaporodik el, amely ehhez az MHC-molekulához különösen erősen kötődik. Ez pedig azzal a veszéllyel jár, hogy a T-sejtek a saját fehérjékből származó peptideket idegen testként ismerik fel.

"Munkánk valódi újdonsága, hogy először igazoltuk: ez a terület nemcsak a peptidek megkötésében, de a T-sejtek szelekciójában is alapvető szerepet játszik" - magyarázta Teyton. - "Amikor a saját peptidekkel reakcióba lépő T-sejtek kiválasztódnak, a szervezet önmagával szembeni «toleranciája» törik meg, és ennek a gátnak az átszakadása nyitja meg az utat az autoimmun betegséghez."

A kutatócsoport most a mutáns MHC működésének korrekciójára alkalmas ellenanyagok és kisméretű molekulákból álló gyógyszerek lehetséges terápiás alkalmazását vizsgálja.