Carlos Augusto Alves Santana a mexikói Autlán de Navarróban született. Apjának latin zenekara volt, és a kis Carlos tőle tanult meg hegedülni és gitározni. A család 1967-ben költözött az Egyesült Államokba, és itt, San Franciscóban alakult meg a Santana Blues Band, amelynek neve hamar Santanára rövidült. A zenekar a rock, a blues, a jazz, afrikai és latin zenével kevert elegyét játszotta, és Santana virtuóz gitárjátéka is meghatározó volt.
1969-ben meghívták őket Woodstockba, és ez a koncert hozta meg számukra az áttörést:
a kritikusok és a közönség körében is hatalmas sikert aratott, és nemzetközileg is ismertté tette a zenekart, viszont fel is erősítette a bandán belüli ellentéteket.
Míg Gregg Rolie énekes inkább a rock irányába vitte volna el a zenekart, Carlos Santanát egyre jobban foglalkoztatta a jazz és a spirituális dolgok.
Egyik példaképe az '56 után Magyarországról elmenekült Szabó Gábor gitáros, aki a jazzt és a rockot magyar folkzenével ötvözte. Szabó Gypsy Queen-jét a Santana rögzítette is Peter Green Black Magic Woman című dalával egybekomponálva, amely a woodstocki sikert meglovagoló, 1970-es Abraxas albumon kapott helyett. (2012-es Shape Shifter című albumán a Santana egyébként egy külön dalt is szentelt az 1982-ben meghalt magyar gitárosnak, Mr. Szabo címen.)
Hiába adtak ki a hetvenes évek elején sikeres anyagokat, a bandában folyamatos volt a feszültség. Az 1972-es Caravanserai című, irányváltást jelentő, fúziós jazzes lemez már több tagcsere után készült el.
Annyira elmélyedt a meditációban és a hindu vallásban, hogy
Carlos Santanát a New Yorkban élő Srí Csinmoj guru tanítványává fogadta,
és vallási nevet is kapott: Devadip, azaz "A lámpás, a fény, Isten szeme".
Tíz évig követte a gurut, és több albumot készített a hinduizmus jegyében, például a Swing Of Delight duplalemezt 1980-ból. Ez volt az első digitálisan készült rockalbum, és Wayne Shorter, Herbie Hancock, Ron Carter és Tony Williams is játszott rajta. Santana rocksztár mivolta és a Srí Csinmoj által megkívánt életvitel viszont nem volt teljesen szinkronban, és végül megszakította a kapcsolatot a guruval.
A nyolcvanas években a Santana (amelynek az egyetlen állandó tagja maga Carlos Santana volt a banda több mint 50 éves története során) igyekezett kereskedelmileg is sikeres albumokat produkálni, de a népszerűsége jelentősen csökkent, és egy-két felvillanást kivéve ez a folyamat a kilencvenes években is folytatódott. A névadó közben – Carlos Santanaként - szólólemezeket is kiadott és számos jazzes projektben működött közre.
Az évtized végén pedig újra berobbant a köztudatba: 1999-ben jelent meg a Supernatural, amelyen számos, különböző műfajokat képviselő vendégművésszel dolgozott a Santana. A lemezen olyan slágerek voltak, mint a Rob Thomasszal közös Smooth és a The Product G&B közreműködésével készült Maria Maria. Mindkét dal sokáig vezette a toplistákat, a Supernatural pedig 9 Grammy-díjat – köztük a legjobb albumért járót – kapott, ezzel Santana legsikeresebb lemezévé vált.
Egy évvel korábban pedig az a megtiszteltetés érte a gitárost, hogy a Santana klasszikus, az első két albumon közreműködő tagjaival együtt beiktatták a Rock and Roll Hall of Fame-be.
2003-ban a Rolling Stone magazin
a világ 100 legjobb gitárosának listáján a 15. helyre sorolta Carlos Santanát.
A Santana azóta instrumentális albumot, és a Supernatural mintáját követő, vendégművészeket bevonó lemezeket is készített, és 2014-ben kiadta első spanyol nyelvű albumát, a Corazón-t is. Legutóbbi, Santana IV címre hallgató, 2016-os albumuk pedig újra összehozta a hetvenes évek eleji, klasszikus felállást: Gregg Rolie, Neal Schon, Mike Carabello és Michael Shrieve is zenél rajta, a jelenlegi Santana-tagokkal együtt.
Carlos Santana eddig tizenegyszer járt Magyarországon, először 1983 májusában. Az MTI felidézte, hogy
a Budapest Sportcsarnokban tartott koncertjének ráadásszünetében tudta meg, hogy fia született.
2004-ben már Salvador is apja zenekarának billentyűseként járt Budapesten. Carlos Santana második felesége, a dobos Cindy Blackman is játszott a zenekarban: a gitáros 2010-ben a színpadon, egy chicagói koncerten kérte meg a kezét.
A magyarországi koncertek sorában fontos a 2008-as, az 56-osok terén rendezett Kapcsolat koncert is, ahol több mint 300 ezer ember előtt játszott, és már a kezdési időpont előtt tíz perccel színpadra lépett. 2011-ben a Budapest Arénában tartott koncertjén pedig azt javasolta a közönségnek, hogy a főváros állítson szobrot mesterének,
Szabó Gábornak, aki megtanította őt bluest játszani.
A 70 éves Santana koncertnaptára jelenleg is tele van, és nem úgy tűnik, mintha a közeljövőben vissza szeretne vonulni. A Rolling Sonte születésnapja alkalmából nemrég interjút készített vele, amelyben szembesítették azzal, hogy korábban arról beszélt, ebben a korban már nyugdíjba vonulna
Visszavonultam a visszavonulástól”
– válaszolta a gitáros, majd rögtön következő albumáról kezdett beszélni. Amikor pedig arról kérdezték, hogy visszatérne-e 2019-ben Woodstockba, ha a fesztivál 50. évfordulóját megünnepelnék, arról beszélt, hogy akár több zenekarral is fellépne, mert most sokkal több energiája van, mint akkor.