Új frontvonalak a mellrák elleni háborúban

Az utóbbi évtizedek jelentős előrelépést hoztak a mellrák kezelésében. Míg az 1970-es évek elején a mellrákkal diagnosztizált nők alig több mint fele reménykedhetett ötéves túlélésben, ma ennek aránya 80 százalék fölötti. Ebben a fejlődésben - a betegség korai felismerését célzó szűrőprogramok, illetve a sebészi és a sugárterápiás technika fejlődése mellett - óriási szerep jutott az újonnan bevezetett rákellenes gyógyszereknek.

Azok a több évtizedes kutatási erőfeszítések, amelyek az emlőrák sejtjeit minél célzottabban és hatékonyabban elpusztító, ugyanakkor az egészséges szöveteket minél kevésbé károsító gyógyszerek kifejlesztésére irányultak, mára gyökeresen megváltoztatták az emlőrák kezelésének lehetőségeit és a betegek életkilátásait.

Ennek ellenére a nők körében változatlanul a mellrák a legtöbb életet kioltó daganatféleség, amely csak Magyarországon több mint 2000 halálesetért felelős évente. A mellrákok egy részét még mindig igen későn ismerik fel, akkor, amikor a daganat áttétei már szétszóródtak a szervezetben, és a folyamat a ma rendelkezésre álló gyógyszerekkel nem állítható meg. Nem ritka az olyan emlőtumor sem, amely eleve nem reagál az ismert gyógyszerekre, vagy a kezelés során válik ellenállóvá az alkalmazott vegyületekkel szemben. Még egy sikeresen kezelt mellrák is hajlamos a későbbiekben - akár az eredeti helyen, akár áttétek formájában - visszatérni, s ezeken a kiújuló daganatokon sokszor roppant nehéz támadáspontot találni. Ha mindezekhez hozzávesszük, hogy a remélt daganatölő hatásért cserébe a betegek olykor nagyon súlyos, akár az életet is veszélyeztető, de mindenképpen roppant kellemetlen mellékhatásokat kényszerülnek elviselni, világossá válik, hogy a mellrák elleni kemoterápiás szerek fejlesztése terén bőven akad még tennivaló.

A kutatók és a gyógyszercégek évről évre új vegyületek tucatjait bocsátják a laboratóriumokból a klinikai kipróbálás futószalagjára. Folyamatosan tesztelik a más daganattípusokon már bevált szerek mellrák elleni bevethetőségét is. Az alábbiakban néhány olyan új vagy újszerűen alkalmazott szerről számolunk be, amelyekhez a szakemberek nagy reményeket fűznek a mellrák elleni küzdelemben.

A legújabb remény: PARP-gátlók

Az emlőrák ellen fejlesztett gyógyszerek e csoportja annyira új, hogy a tesztelt vegyületeket még el sem keresztelték. A célpontul szolgáló molekula, a PARP neve maga is rövidítés: a poli-ADP-ribóz polimeráz enzimet takarja, melynek a működését a kísérleti szerek akadályozzák. A PARP egyike a DNS épsége fölött őrködő molekuláris rendfenntartóknak. Ha a PARP-ot működésképtelenné teszik, a DNS-en apró törések keletkeznek. Ezeket az úthibákat egy normális sejt, amelyben a DNS-hibajavítás arzenáljának valamennyi egyéb összetevője sértetlen, játszi könnyedséggel befoltozza. Azok a sejtek azonban, amelyekből a DNS-javító masinéria más tagjai is hiányoznak, a PARP gátlása esetén végzetesen nagy számú DNS-károsodást szednek össze, és menthetetlenül elpusztulnak.

Az emlőrák-sejtekre különösen jellemző két olyan gén, a BRCA1 és a BRCA2 működésének kiesése, amelyek éppen a DNS-törések javításában nélkülözhetetlenek. A népesség egy része eleve a BRCA-géneknek olyan mutáns változatát hordozza, amely nem képes ellátni a feladatát; mások a BRCA-t tönkretevő mutációkat életük során szerzik be. Mivel a DNS-en időről időre óhatatlanul kialakulnak törések, s ezek megfelelő BRCA-funkció hiányában nem "forrnak össze" hibátlanul, a BRCA-hiány fokozatosan felhalmozódó genetikai elváltozásokhoz, végső soron mellrák kialakulásához vezet. (Éppen ezért vannak a mellrák fokozott veszélyének kitéve a BRCA-mutációt születésüktől fogva hordozó nők.) A kutatók azt remélik - s feltételezéseiket már komoly klinikai tapasztalatok is alátámasztják -, hogy a PARP gátlása, amely nem jelent akadályt a normális sejtek számára, a BRCA-működést nélkülöző mellrák-sejteket halálba kergeti, mert pozdorjává zúzza a DNS-üket.

Everolimus: raboljátok el a karmestert!

Az everolimus nevű szer szintén egy több tagot számláló gyógyszercsalád, az ún. mTOR-gátlószerek jeles képviselője. Célpontja, az mTOR egy sejten belüli jelfeldolgozó-jeltovábbító molekula, amely számos, a sejt szempontjából létfontosságú információt összegez, és hatása is rendkívül szerteágazó. Egyike tehát a sejtműködés bonyolult szimfóniáját összehangoló dirigenseknek (ez a mű annyira összetett, hogy nem is egyetlen karmester vezényli). Az mTOR egyszerre figyeli a növekedést irányító külső jelzéseket, a sejt tápanyag-ellátottságát, valamint a sejtet érő stresszhatásokat, és mindeme körülményeknek megfelelően szabályozza a fehérjetermelés folyamatát. Mivel fehérjék a sejt valamennyi életműködéséhez szükségesek, az mTOR-nak lényegében mindenbe beleszólása van, ami odabent történik.

Ha a karmestert lerángatják a pulpitusról, a zenekar elbátortalanodik, majd elhallgat: az mTOR gátlásával a gördülékeny sejtműködés súlyosan megzavarható. Mivel az élénken szaporodó sejtek erősebben függenek a gyors és zökkenőmentes fehérjetermeléstől, mint lassabban osztódó társaik, érzékenyebben reagálnak az mTOR blokkolására is. Az mTOR-gátlókat amúgy először nem is daganatsejtek pusztítására, hanem a szintén élénk osztódásra képes immunsejtek féken tartására használták (és használják ma is): e szerek kulcsfontosságúak a szervátültetések után fellépő immuntámadás kivédésében, az átültetett szerv kilökődésének megakadályozásában. Ugyanakkor hamar felismerték daganatpusztító képességüket, és társai mellett az everolimust is egyre több ráktípus gyógyítására törzskönyvezték. Használata már engedélyezett előrehaladott veserákban, valamint az idegrendszeri és neuroendokrin daganatok egyes fajtáiban. A mellrákkal folyó klinikai kísérletek pedig annyira ontják a biztató eredményeket, hogy az exemesztánnal (ld. alább) kombinációban való alkalmazása várhatólag gyorsított eljárásban kerül majd engedélyezésre.

Forrás: AFP

HER2-támadás újratöltve

Az elmúlt két évtized egyik legjelentősebb daganatterápiás sikertörténete éppen a mellrákhoz kapcsolódik: a trastuzumab nevű célzott terápiás szer forradalmasította az ún. HER2-pozitív, korábban kifejezetten rossz kórjóslatúnak tartott emlődaganatok kezelését.

A HER2 egy sejtfelszíni jelfogó-jelátvivő molekula, melynek túlzott működése fokozott osztódásra serkenti az őt hordozó sejteket. A mellrákok egy alcsoportjára a HER2 nagyfokú sejtfelszíni felhalmozása jellemző, s ezeknek a daganatoknak a túlélése és növekedése erősen függ a HER2 aktivitásától. A trastuzumab egy mesterséges ellenanyag, amely hasonló az immunrendszer által a kórokozók ellen termelt ellenanyagokhoz, ám azokkal ellentétben egy saját fehérjénkhez, a HER2-höz kötődik. Ezáltal egyrészt gátolja a HER2 működését, másrészt az immunrendszer számára is céltáblául jelöli ki a ráksejteket, amelyek így többszörösen halálra vannak ítélve.

A trastuzumab 2006-os törzskönyvezése után 2010-ben egy újabb HER2-ellenes szer, a lapatinib kapott zöld utat az USA gyógyszerengedélyező hatóságától, az FDA-től. Míg a terjedelmes trastuzumab a sejt külső oldalán kapcsolódik a HER2-höz, a lapatinib, ez a jóval kisebb molekula a sejt belsejébe jutva a HER2-nek a jelkibocsátásáért felelős szerkezeti elemét blokkolja. Az ily módon elnémított HER2 már nem képes a sejtosztódás lendületét táplálni, s a lefékezett daganatsejtek az öngyilkosság felé sodródnak.

A jelenleg is zajló klinikai kísérletekben két további HER2-ellenes szer: még egy ellenanyag és egy újabb jelátadás-gátló várja a gyógyszerkönyvbe való bebocsáttatást. Az új ellenanyag, a pertuzumab a kutatások szerint a HER2-receptorok párba állását akadályozza a sejtfelszínen, ami pedig elengedhetetlen az aktiválódásukhoz. A kismolekulájú neratinib pedig - a lapatinibhoz hasonlóan - a HER2 és más, az EGFR (hámeredetű növekedésifaktor-receptor) családba tartozó jelfogó és -leadó fehérjék jelkibocsátó egységét bénítja. Az EGFR fokozott működése - csakúgy, mint a HER2-é - "túlpörgeti" a daganatsejteket, így gátlása a HER2-éhez hasonlóan tumorölő hatású. A más daganattípusokban, különösen a tüdő- és a vastagbélrákban már bevált EGFR-gátló szerek emlőrákkal szembeni hatékonyságának tesztelése nagy erőkkel folyik.

Tomboló hormonok

Minden sejtnek szüksége van a túlélését támogató jelzésekre - olyanokra, mint amilyet a HER2-szerű receptorok továbbítanak. Akadnak továbbá olyan szervek, szövetek, amelyek ezen felül bizonyos hormonokat is fokozottan igényelnek növekedésükhöz és funkcióik fenntartásához. Kevéssé meglepő módon a női mell épp egy olyan szerv, amely női nemi hormonok - elsősorban ösztrogének - nélkül nem fejlődne és működne normálisan. A daganatsejtek, amint arra a HER2-nél már utaltunk, többek között abban térnek el ép társaiktól, hogy a növekedési jelektől kóros mértékben, s már-már monomániásan függenek. Ez magyarázza azt a régi megfigyelést, hogy az ösztrogének megvonása vagy hatásuk gátlása a mellrák növekedésének megállításához, sőt, a tumor zsugorodásához és pusztulásához vezethet. (A feltételes mód annak szól, hogy a mellrákoknak csak egy része mutat fokozott hormonfüggőséget, így a hormonmegvonás is csak ezekkel szemben hatékony.)

Forrás: AFP

Mivel az ösztrogének túlnyomórészt a petefészekben keletkeznek előanyagaikból, a legkézenfekvőbb megoldás a petefészkek eltávolítása, amely drasztikus, ugyanakkor menopauza utáni nőkben elfogadható opció lehet. Ha a sebészkés mégis kerülendő, az ösztrogén-ellenes gyógyszeres beavatkozásra alapvetően két mód kínálkozik: az előhormonokat hatásos ösztrogénekké alakító enzim, az aromatáz gátlása (ez kimenetelében a petefészek-eltávolításhoz hasonló), illetve az ösztrogénekkel szerkezetileg rokon, ám a mellben azokkal mégis ellentétes hatást kifejtő "mimikri"-vegyületek bevetése.

Mindkét stratégia képviselői között akadnak sokat bizonyított öregek és feltörekvő ifjoncok. Az ösztrogénhatás-módosító gyógyszercsalád nagy klasszikusának, a tamoxifennek a története az 1970-es évekig nyúlik vissza, s mivel már a szabadalma is lejárt 2001-ben, immár generikus gyógyszerként árulják; ám ma is a mellrák kezelésének egyik fő tartóoszlopa. A változó kor utáni mellrákot hatékonyan megelőző, a tamoxifennel rokon raloxifent viszont csak 2007-ben, az aromatáz-gátló anasztrozolt pedig 2010-ben vezették be a klinikai gyakorlatba, s mindkét gyógyszercsoport további tagokkal bővülhet a közeljövőben.

A bevacizumab esete: termékvisszahívás

Az USA gyógyszerengedélyező hatósága azokat a szereket sem engedi kikerülni a látóteréből, amelyeknek egy adott alkalmazásra egyszer már zöld utat adott. Az FDA az általa törzskönyvezett szerek sorsát az engedély kiadása után is követi, és ha a széles körű klinikai alkalmazás során nem igazolódnak be az engedélyeztetés alapjául szolgáló statisztikai előnyök, vagy korábban nem sejtett kedvezőtlen hatásokra derül fény, az egyszer már kiadott engedély visszavonható. Pontosan ez történt a bevacizumab nevű, daganatos érképződést gátló vegyülettel, melynek áttétes emlőrákban való használati engedélyére gyorsított eljárást követően 2008 februárjában került rá az FDA pecsétje. A bevacizumab a vastagbél-, tüdő-, vese- és egyes agydaganatok előrehaladott stádiumának kezelésére továbbra is alkalmazható, azonban az áttétes mellrákkal kapcsolatban a 2008-as engedélyezés óta felhalmozott tapasztalat nem igazolta az előzetes várakozásokat. A paclitaxel mellett bevacizumabbal is kezelt betegek nem éltek sem jobban, sem tovább, mint azok, akik a szert nem kapják, sőt: az érképzésgátló terápia súlyos mellékhatásai - belső vérzések, felnyíló sebek - feleslegesen tetézik a betegek szenvedéseit, s rövidítik amúgy is szűkre szabott életkilátásaikat. A gyógyszer forgalmazója élesen bírálta az FDA adatelemzési módszerét, s megtámadta az ítéletet, ám a döntéshozók egyhangúlag a visszavonás mellett tették le a voksukat.