Elsöpörték a ráksejteket a génmódosított immunsejtek egy kísérleti kezelés során

Húsz éve tartó erőfeszítések megkoronázásaként a Pennsylvaniai Egyetem rákkutatóinak most először sikerült a leukémiát a betegek saját génmódosított immunsejtjeivel tartósan megfékezni. Minden egyes beadott sejt átlagosan több ezer tumorsejtet semmisített meg - összességükben pedig majdnem egy kilónyi daganatot gyilkoltak le betegenként.

Az Abramson Cancer Center és a Perelman School of Medicine munkatársai előrehaladott krónikus limfocitás leukémiában (CLL-ben) szenvedő betegek egy kis csoportját kezelték saját, genetikailag módosított T-sejtjeikkel (az immunsejtek egyik fő típusa, lásd keretes írásunkat), és első alkalommal sikerült a daganatot egy évnél hosszabb időre visszaszorítaniuk. Az általuk kidolgozott génterápiás eljárás, melynek során először leveszik a sejteket, majd az egyetem oltóanyag-előállító részlegében módosítják és a kemoterápiát követően visszaadják őket a betegnek, reményeik szerint a jövőben más daganattípusok kezelésére is alkalmas lehet. Eredményeik, melyeket egyidejűleg két rangos tudományos folyóirat, a New England Journal of Medicine és a Science Translational Medicine is közzétett, először bizonyítják annak az elképzelésnek a helyességét, miszerint génbevitellel a tumorsejteket célba vevő, "sorozatgyilkos" T-sejtek állíthatók elő.

"A daganatokat három hét alatt szó szerint kisöpörtük. A hatás hevesebb volt, mint bárki remélni merte volna" - mondja Carl June, az Abramson Cancer Center patológia és labororvostan-professzora, aki a munkát irányította. "A módszer sokkal jobban működött, mint amire számítottunk."

Az egyelőre csak három betegen végrehajtott kísérleti kezelés átütő eredménye éles ellentétben áll a CLL ellen jelenleg alkalmazott terápiák meglehetős hatástalanságával. A kipróbálásba bevont betegek előtt nemigen állt már egyéb lehetőség. Az egyetlen, a felépülés reményével kecsegtető beavatkozás talán a csontvelő-átültetés lett volna, amely azonban hosszas kórházi tartózkodást igényel, halálozási rizikója pedig 20 százalék - miközben a gyógyulás esélye még a legjobb esetben is csak 50 százalékra tornászható fel. "Munkám legnagyobb részét azzal töltöm, hogy olyan betegeket, akiknek már nincs más esélyük, a gyógyítás szándékával nagyon-nagyon kockázatos kezeléseknek vetek alá" - mondja David Porter, a cikk egyik szerzője, a csontvelő-transzplantációs osztály vezető főorvosa. "Ezzel az új megközelítéssel a beteg ugyanúgy esélyt kap a gyógyulásra, és talán kevesebb veszéllyel kell szembenéznie."

Nem titkos recept

June szerint receptjük néhány "titkos összetevőjének" köszönhető, hogy míg a módosított T-sejtekkel folytatott korábbi próbálkozások rendre kudarcba fulladtak, a mostani kísérletben figyelemre méltó terápiás választ sikerült elérni. A titok most már persze közkincs, hiszen az új daganat-immunterápiás eljárást a Science Translational Medicine-ben megjelent közlemény részletekbe menően ismerteti.

Miután leveszik a betegtől az immunsejtek egyik csoportját képező T-sejteket, oly módon programozzák át őket a tumor elleni támadásra, hogy egy ún. lentivírus-vektor segítségével genetikailag módosítják őket. A lentivírusok, melyek közé az AIDS vírusa is tartozik, híresek arról, hogy rendkívül hatékonyan juttatják be betegségokozó génjeiket az általuk megtámadott sejtekbe. A kutatók által alkalmazott ártalmatlanított, átszabott lentivírusok természetesen már nem az eredeti, betegségokozó géneket, hanem a tudósok által kiválasztott DNS-szakaszt fecskendezik a kívánt sejtekbe. A lentivírus-vektor ebben az esetben a kiméra antigénreceptor (CAR) nevű fehérje génjét volt hivatott a T-sejtekbe bevinni. Ha a CAR megjelenik a T-sejtek felszínén, alkalmassá teszi őket a CD19 fehérjét hordozó célsejtek felismerésére és megtámadására.

A CAR-t kifejező T-sejtek innentől fogva minden gyilkoló képességüket a CD19 fehérjét hordozó sejtek elpusztítására összpontosítják. A CD19 márpedig nemcsak az egészséges B-sejtek, hanem a CLL-es daganatsejtek felszínén is megjelenik. Viszont a páciens szervezetének összes többi sejtje mentes a CD19-től, ezért semmilyen más szövet nem válik a "tomboló" T-sejtek célpontjává. Így lényegesen korlátozottabb mértékben lépnek fel olyasfajta nem kívánt mellékhatások, mint a hagyományos daganatkezelések esetében.

A csoport a CAR-fehérje egy olyan módosított változatát építette be a lentivírusokba, amely a sejt belseje felé néző oldalán jeladóként üzemel. Amikor ez a "megbarkácsolt" CAR kapcsolatba kerül a célsejt felszínén megjelenő CD19-cel, a T-sejt nemcsak öngyilkosságra kényszeríti a daganatsejtet, de olyan serkentő molekulák termelésébe is fog, amelyek az akció színhelyén jelen lévő többi T-sejtet osztódásra késztetik. Így egyre és egyre több T-sejt kapcsolódik be a küzdelembe, egészen addig, amíg a valamennyi daganatsejt el nem pusztul.

Sorozatgyilkosok

A kutatók megfigyelték, hogy a beadott génmódosított sejtek rövid időn belül legalább 1000-szeresen megsokszorozódnak. "Ilyesmire egy gyógyszer nem képes" - mondja dr. June. Ráadásul a beadott T-sejtek azon felül, hogy rendkívüli mértékben sokasodtak, szemlátomást "sorozatgyilkosságra" rendezkedtek be. Minden egyes beadott sejt átlagosan több ezer tumorsejtet semmisített meg - összességükben pedig majdnem egy kilónyi daganatot gyilkoltak le betegenként.

A T-sejtek önsokszorozó képességének fontosságát egy a New England Journal of Medicine-ben bemutatott 64 éves páciens esete szemlélteti a legjobban. A T-sejt-kezelést megelőzően a vére és csontvelője hemzsegett a tumorsejtektől. A kezelést követő első két hétben úgy tűnt, semmi sem változik. Aztán a 14. napon a beteget hidegrázás, hányinger, fokozódó láz és egyéb tünetek kezdték gyötörni. Az ekkor végzett vizsgálatok a vérben keringő T-sejtek számának robbanásszerű növekedését mutatták ki, miáltal nyilvánvalóvá vált, hogy a tüneteket a tumorlízis-szindróma, vagyis a megtámadott töméntelen daganatsejt hirtelen és egyszerre bekövetkező szétesése okozza.

A 28. napra a páciens felépült a tumorlízis-szindrómából - a vérében és csontvelőjében pedig hírmondója sem maradt a leukémiának. "Elképzelésünket semmi sem támaszthatta volna alá ékesebben, mint a daganatölő T-sejteknek köszönhető masszív tumorsejt-pusztulás" - mondja Porter.

A Pennsylvaniai Egyetem kutatócsoportja már akkor élen járt a HIV-eredetű lentivírus-vektorok klinikai alkalmazásában, amikor 2003-ban HIV-fertőzött betegeket próbáltak a vírus egyfajta "tükörképi", az eredetit kioltó változatával kezelni. Bár ez a kísérlet nem hozott áttörést az AIDS gyógyításában, arra jó volt, hogy igazolja a mostani munkához is használt HIV-eredetű vektor biztonságosságát.

Jelenlegi kísérleteik során a kutatók olyan sejttenyésztési módszert is megpróbáltak kidolgozni, amely a leukémia által elnyomott, mintegy alvó T-sejteket kényszerű álmukból felébreszti, s egyúttal serkenti az ún. memória-T-sejtek keletkezését, amelyek hosszantartó védelmet nyújthatnának a daganat visszatérésével szemben. Bár ennek a kezelésnek a távolabbi kihatásai még nem ismertek, az orvosok azt találták, hogy a beadott sejtek még hónapokkal a bejuttatás után is osztódtak a betegek szervezetében, és képesek voltak a tumorsejtek elleni hajtóvadászat folytatására.

A csoport jövőbeli tervei között szerepel, hogy ugyanezt a CD19-kötő CAR-változatot bevetik néhány további CD19-et kifejező daganattípus, pl. a non-Hodgkin limfóma és az akut limfocitás leukémia ellen is. Szeretnék továbbá kiterjeszteni a vizsgálatokat olyan gyermekkori leukémiás betegekre, akiknél csődöt mond a hagyományos kezelés. Sőt, kidolgozták a CAR egy olyan variánsát, amely a CD19 helyett a mesothelin nevű, mezotelióma-, petefészekrák- és hasnyálmirigyrák-sejteken megjelenő fehérjéhez kötődik.

A T-sejtek - a B-sejtekkel és a természetes ölősejtekkel egyetemben - a limfocitáknak (nyiroksejteknek) nevezett fehérvérsejtek közé tartoznak, és kulcsszerepet töltenek be mind a sejtes, mind az ellenanyagon alapuló immunválasz kialakításában. A T-sejtek hagyományosan segítő (helper) és ölő (citotoxikus vagy killer) populációkra oszthatók, bár a modernebb rendszerek ezeket a nagy kategóriákat további, speciális csoportokra bontják. A segítő T-sejtek közvetlenül nem vesznek részt sem a kórokozók, sem a megváltozott (fertőzött vagy daganatosan elfajult) saját sejtek elpusztításában, viszont idegen anyag (antigén) jelenlétében számtalan fontos jelmolekulát bocsátanak ki, amelyek az immunrendszer végrehajtó sejtjeinek működését szabályozzák. Az ölő T-sejtek ellenben - nevüknek megfelelően - aktív szerepet játszanak a megváltozott saját sejtek felismerésében és elpusztításában. Célpontjukat érzékeny és szelektív felszíni jelfogó molekuláik (receptoraik) segítségével azonosítják, és kiszemelt áldozatukat öngyilkosságra kényszerítik.

Az ölő T-sejtek tumorellenes aktivitása régóta ismert, azonban a daganatsejtek furfangosan képesek kivédeni támadásaikat, így segítség nélkül ritkán képesek egymagukban megfékezni a tumorok növekedését. Ezért a daganatelles immunterápia régi célkitűzése, hogy az ölő T-sejteket hatékonyan felfegyverezze az önmagukat álcázó és védő tumorsejtekkel szemben.