Nobel-díj a kromoszómák védősapkáiért

Hétfőn 11:30-kor a svéd Karolinska Intézet illetékes bizottsága Stockholmban kihirdette az idei év orvosi-élettani Nobel-díjazottját. A díjat a telomérák és a telomeráz enzim felfedezéséért és az ezekkel kapcsolatos úttörő kutatásokért Elizabeth H. Blackburn (University of California San Francisco), Carol W. Greider (Johns Hopkins School of Medicine Baltimore), Jack W. Szostak (Harvard Medical School) kapta megosztva.

A sejtek élettartamának egyik meghatározó tényezője a kromoszómák végein található speciális szakaszok, az ún. telomerák (másképpen telomerek) hossza. A telomerák szerepe az, hogy védjék a kromoszómák végeit az osztódások során. Hat bázispárnyi szakasz ismétlődéseiből épülnek fel, és körülbelül 25 000 bázispárnyi hosszúságú szekvenciák. A telomerák szintéziséért és fenntartásáért a telomeráz enzim felelős. Ennek aktivitása azonban a legtöbb sejtünkben olyan alacsony, hogy a telomerák minden osztódás alkalmával rövidülnek, mígnem annyira elfogynak, hogy nem tudják megakadályozni a kromoszómák összecsapzódását. A kromoszómák fúziója következtében a DNS-állomány sérülékennyé válik, a sejtosztódáskor feltöredezik, degradálódik, ami a sejt öregedéséhez és halálához vezet. A díjazottak fedezték fel, hogyan védik a telomera-szakaszok a kromoszómákat, illetve megtalálták a telomera-szakaszokat szintetizáló enzimet, a telomerázt.

Öregedés, klónok, őssejtek, rák

A telomer tehát olyan, mint egy védőkupak, amely folyamatosan kopik. A sejtek lehetséges osztódásainak száma a telomer hosszától függ. Éppen ezért a telomerák az egyik alapvető tényezőt jelentik az öregedés komplex folyamatában.

Az állatoknál folytatott reproduktív (szaporítású célú) klónozás egyik biológiai problémája éppen az, hogy a klónozni kívánt sejt kromoszómái már részben "megkopott" telomérákkal rendelkeznek, így a klón ilyen szempontból nem fiatalon indul.

A tumorsejtek halhatatlanságának egyik oka a telomeráz enzim nagyobb aktivitása. A telomeráz blokkolása (lásd lent) ezért egy jövőbeli új terápia alapja lehet. Ugyanakkor figyelni kell majd arra, hogy ez ne bénítsa meg az őssejtek telomeráz-aktivitását is a folyamatosan megújuló normális szövetekben.

Rákellenes támadási célpontok

A telomeráz nevű enzimet 1985-ben fedezték föl, és az 1990-es évek elején merült fel a blokkolása, mint daganatellenes terápia lehetősége. A daganatsejtek ugyanis különlegesek ebből a szempontból.

A telomeráz nevű enzim képes arra, hogy megelőzze a telomerek rövidülését, ami nélkülözhetetlen az állandó megújulásban lévő szövetek esetén. Születés után az enzim aktivitása szinte nullára csökken, és csak azokban a szövetekben mutatható ki (ott is alacsony mértékben és szigorú módon szabályozva), ahol folyamatos sejtosztódásra van szükség (pl. bőr, bélhám, csontvelő).

Az állandóan szaporodó daganatsejtekben azonban jelentős mértékben nő a telomeráz mennyisége és aktivitása az egészséges testi sejtekhez képest. A tumorsejtek kromoszómáinak védőkupakja így nem kopik, és a sejt halhatatlan. A telomeráz blokkolásával el lehetne indítani a sejthalált.

Az eddigi kutatások alapján az enzim katalitikus egysége, a TERT jelű rész lehet az egyik (ha nem is a legjobb) célpont az immunterápiás próbálkozások számára. Már több daganat esetében is azonosítottak a kutatók olyan sejteket (ún. sejttoxikus limfocitákat), amelyek a telomeráz valamelyik részletét (peptidfragmentjét) ismerték föl. Ez jelzi, hogy a telomeráz egyes részei (mint antigének) az immunsejtek számára való felismeréshez megfelelő módon, ún. MHC-fehérjékkel együtt fejeződnek ki a sejtek felszínén. Ez nélkülözhetetlen ahhoz, hogy az immunterápia sikeres legyen.

Immunizálásra használhatnak TERT-peptidet, telomeráz gént (DNS) vagy akár a telomeráz génjéről átíródott mRNS-t (hírvivő RNS) is. A telomerázt célzó immunterápiák előnye lehet, hogy ez az enzim univerzálisan van jelen a daganatsejtekben, ugyanakkor alig mutatható ki az egészséges sejtekből. Ez megfelelő szelektivitást biztosít ahhoz, hogy a módszer biztonságos legyen, és ne veszélyeztesse a nem-tumoros sejtek működését.

A kutatók úgy gondolják, hogy a telomeráz-oltóanyag különösen a többi kezelési mód alkalmazása után visszamaradt minimális tumortömeg, illetve a vérben keringő, áttétképző daganatsejtek elpusztításában lesz hasznos.

Részletesebben a Nobel-díjat érő felfedezésekről

A DNS hibátlan replikációja (másolódása) létfontosságú a sejtosztódási folyamatoknál. A kutatóknak sokáig gondot okozott egy látszólagos ellentmondás. A DNS egyik szálának másolása a DNS-szakaszok végén nem tökéletes (a DNS-polimeráz enzim nem tudja lemásolni az utolsó pár bázist), ezért a DNS-ek minden másolódáskor rövidülnek. Ugyanakkor a sejtek kromoszómáinak másolatai az esetek nagy részében mégis hibátlanul kerülnek tovább az utódsejtekbe.

Elizabeth Blackburn egy egysejtű csillós szervezet, a Tetrahymena kromoszómáinak tanulmányozásakor fölfedezett egy sokszor ismétlődő DNS-szekvenciát (CCCCAA) a kromoszómák végén. Ennek a szakasznak a szerepe nem volt világos. Ezzel egy időben Jack Szostak figyelt meg egy lineáris (egyenes) DNS-molekulát, úgynevezett minikromoszómát, amely gyorsan degradálódott, amikor élesztősejtekbe juttatta. Blackburn 1980-ban publikálta eredményeit egy konferencián. Szostaknak fölkeltette az érdeklődését, és "rászerelte" ezt a CCCCAA "sapkát" a minikromoszómák végére. A sapka megvédte az élesztősejtbe visszajuttatott kromoszómákat a lebomlástól. Ezt a sapkát nevezték el később telomerának.

A telomerák kialakulásának problémáját a sejtben a Blackburn laboratóriumában dolgozó Carol Greider oldotta meg. Fölfedezett egy addig ismeretlen, proteinből és RNS-ből álló enzimet - a telomerázt -, amelyről kiderült, hogy ez szintetizálja a kromoszómákat fedő sapkákat.

A telomerák és a telomeráz fölfedezésének összefoglaló ábrája (az ábrára kattintva nagyobb kép látható)

Elizabeth H. Blackburn amerikai és ausztrál állampolgár. 1948-ban a tasmaniai Hobartben született. A Melbourne-i Egyetemen végzett egyetemi tanulmányait követően 1975-ben doktorált az angliai Cambridge Egyetemen, majd az amerikai Yale-en folytatta kutatásait. A Kaliforniai Egyetem Berkeley-i, majd 1990-től az egyetem San Franciscó-i részlegének biológia és fiziológia professzora.

Carol W. Greider 1961-ben született a kaliforniai San Diegóban, amerikai állampolgár. Tanulmányait Santa Barbarában, illetve Berkeley-ben végezte a Kaliforniai Egyetemen, itt doktorált 1987-ben, témavezetője Elizabeth H. Blackburn volt. A Cold Spring Harbor Laboratory-ban végzett posztdoktori kutatásait követően 1997-ben baltimore-i Johns Hopkins University School of Medicine molekuláris biológiai és genetikai részlegének tanszékvezetője lett.

Jack W. Szostak 1952-ben született Londonban, Kanadában nőtt fel, amerikai állampolgár. Montrealban a McGill Egyetemen, illetve az amerikai Cornell Egyetemen végezte tanulmányait, utóbbin doktorált 1977-ben. 1979 óta a Harvard Medical School munkatársa, jelenleg a bostoni Massachusetts General Hospital és a Howard Hughes Medical Institute genetika-professzora. (A Howard Hughes Medical Institute 20 év alatt 13 Nobel-díjast adott a világnak.)

Egy tipp már bejött

A Thomson Reuters, a világ vezető elektronikus adatszolgáltató vállalata előzetesen idén is megtippelte, kik az esélyesek a tudományos világ legnagyobb kitüntetésére. Jóslataik 2002 óta összesen 15 esetben bizonyultak helyesnek, többek között a tavalyi évben is, amikor a Kaliforniai Egyetemen dolgozó Roger Tsien és két munkatársa kapta a Kémiai Nobel-díjat a biotechnológiai kutatásokban fontos szerepet játszó zöld fluoreszcens fehérje felfedezéséért.

Az már biztos, hogy az orvosi-élettani tippek egyike idén is bejött: a telomerák szerepeltek a cég jósalatai között. A Thomson Reuters idei fizikai és kémiai nevezettjeiről részletesen Ki kap idén Nobel-díjat? című cikkünkben olvashat.

Holnap, október 6-án a fizikai, holnap után a kémiai Nobel idei díjazottját, díjazottjait hirdetik ki. A Nobel-eseményekről a kihirdetést követően beszámolunk rovatunkban.

Az 1896-ban elhunyt svéd feltaláló, Alfred Nobel végakarataként a díjat minden évben halálának évfordulóján, december 10-én adják át: a fizikai, a kémiai, az orvosi és az irodalmi Nobel-díjat Stockholmban, míg a Nobel-békedíjat Oslóban osztják ki ünnepélyes körülmények között. A Nobel-díj 1901 óta a legrangosabb nemzetközi elismerés, amelyet a fizika, a kémia, az orvostudomány és az irodalom területén, illetve a béke érdekében tett kiemelkedő teljesítményükkel vívnak ki a díjazottak.