Első parányi szerepét Alfred Hitchcock 1946-ban készült, Forgószél című thrillerben kapta, később a Madarak-ban is feltűnt. A természetfeletti horror forgatásán egy madár minden ok nélkül nekirepült a hátának. Mikor ezt elmesélte a rendezőnek, Hitchcock így reagált: "Egyáltalán nem lepődtem meg."
A legtöbbször Mike Nichols-szal dolgozott együtt, a Diploma előtt után még három filmjében szerepelt: A 22-es csapdájá-ban, A delfin napjá-ban, az utolsó közös munkájukban, a Csak egy lövés-ben Harrison Ford titkárnőjét alakította.
Sosem akart sztár lenni. A karrierje elején felajánlotta neki az egyik stúdió, hogy befuttatják, csak megváltoztatják a nevét valami különlegesebbre, és át kell esnie pár plasztikai műtéten. Az orrát találták túl nagynak, és az állával is problémáik voltak. Wilson nem feküdt a kés alá, megelégedtek azzal, hogy karakterszínész lett belőle, és így sokféle szerepet játszhatott el karrierje során.
Utoljára a 2012-es A király látogatása című filmben láthattuk, melyben Roosevelt elnök anyját alakította. Bill Murray sikeresen kihozta a sodrából a forgatáson. Az excentrikus színész betoppant a próbára, szó nélkül beleült Wilson ölébe, hintázó mozgásba kezdett, és azt ismételgette, hogy mama, mama. A kilencen éves Wilson, aki túl volt egy gyomor- és egy csípőműtéten, mérgében felkiáltott. Erre Murray szó nélkül elhagyta a helyiséget.
Wilson nagy karriert futott be a színházban, a Stick and Bones című háborúellenes darabban nyújtott alakításáért Tony-díjat kapott, ami a színházi világ Oscarjának felel meg. Egy megvakult vietnámi veterán édesanyját játszotta.